A quimioterapia espora o despertar, mas as drogas senolíticas podem impedir a recaída

O câncer de mama geralmente se recaída em órgãos distantes, mesmo quando a regressão completa dos tumores primários é alcançada após o tratamento inicial. As células tumorais disseminadas inativas e persistentes (DTCs) foram observadas em animais com doença não metastática, que não podem ser direcionados pela quimioterapia sistêmica.

Foi previsto que é o despertar de DTCs adormecidos em órgãos distantes que resulta em recaída metastática após o período assintomático. No entanto, faltava evidências diretas para esse despertar, e não ficou claro como exatamente a quimioterapia poderia afetar os DTCs que já estão em dormência.

Em um estudo publicado em Células cancerígenaspesquisadores do Instituto de Nutrição e Saúde de Xangai (SINH) da Academia Chinesa de Ciências e Colaboradores desenvolveram um novo sistema de rastreamento de linhagem baseado em recombinase.

Ao usar esse sistema, eles, pela primeira vez, observaram diretamente o despertar dos DTCs após a dormência persistente e investigaram o efeito de medicamentos quimioterapêuticos durante o processo.

O grupo do Prof. Hu Guohong no SINH projetou e estabeleceu um sistema genético, o Dormtracer, que consiste em um p27K induzível por doxiciclina-fundido com a recombinase de Cre e um locus mCherry após um elemento de parada com flanco de LOXP.

Ele traça a história da dormência DTC usando uma forma mutante do marcador de dormência p27. A expressão de Cre-P27K é induzida por doxiciclina, mas sua função recombinase seria inibida em células proliferativas devido à retenção e degradação citoplasmática de p27. Uma vez que as células entram na dormência, ele cliva o elemento de parada e ativa Mcherry permanentemente.

Com essa nova ferramenta, os pesquisadores forneceram as evidências do despertar da dormência do DTC após a quimioterapia, o que resultou em recaída do pulmão. Eles também revelaram o mecanismo que impulsionou esse despertar, que envolve a senescência de fibroblastos e a formação de armadilha extracelular (NET).

É importante ressaltar que os pesquisadores ofereceram uma estratégia de tratamento combinada de quimioterapia e coquetel senolítico para combater esse efeito prejudicial da quimioterapia e suprimir a recaída do tumor. O dasatinibe e a quercetina (DQ), os medicamentos senolíticos, foram testados em ensaios clínicos para atingir células senescentes.

O tratamento com DQ promoveu a apoptose de fibroblastos senescentes induzidos pela quimioterapia e, portanto, eliminou a recaída do pulmão. A combinação de quimioterapia com DQ alcançou o controle terapêutico de tumores primários e recaída do pulmão.

O Dormtracer é uma ferramenta útil para investigação futura sobre regulação e intervenção da dormência. O estudo fornece uma explicação de que a transição induzida por quimioterapia de DTCs adormecidos para a proliferação metastática é responsável pela recaída do tumor após o tratamento.

A resolução de efeitos colaterais da quimioterapia com o coquetel senolítico oferece esperança para melhorar a eficácia da terapia e levou ao lançamento de um ensaio clínico.