A ferramenta genética prevê a capacidade de resposta do lítio em pacientes com transtorno bipolar

Pesquisadores da Universidade de Adelaide esperam que uma recente descoberta biológica possa levar ao tratamento de precisão do transtorno bipolar (BD).

Cerca de 2,2% da população australiana possui uma forma de BD, um grupo de condições caracterizadas por ciclos de humor extremo baixo e alto.

O lítio tem sido considerado o padrão-ouro e a medicação de primeira linha para a BD, uma vez que suas propriedades estabilizadoras de humor foram descobertas pela primeira vez em 1949. No entanto, a resposta ao lítio permanece altamente diversificada-1 em 3 pacientes respondem de maneira ideal, outros 30% são parcialmente responsivos e mais de 25% experimentam pouco ou nenhum benefício.

Atualmente, não existe um biomarcador validado para identificar pacientes que podem se beneficiar do medicamento, resultando em processos de tratamento de tentativa e erro.

“Os fatores genéticos representam cerca de 25% da variabilidade interindividual na resposta ao tratamento de lítio”, diz o professor associado de liderança emergente do NHMRC, Azmeraw Amare, Adelaide Medical School.

“A exploração desse conhecimento pode oferecer uma nova esperança para o desenvolvimento de estratégias de tratamento personalizadas para pacientes que recebem lítio”.

Como parte de sua colaboração com o Consórcio Internacional de Genética de Lítio (Conli+Gen), que inclui colegas da Universidade Professora Associada K. Oliver Schubert e Professor Associado Scott Clark, o professor associado AMARE liderou este trabalho demonstrando que os escores poligênicos específicos de caminhos podem prever respostas individuais ao tratamento de lítio.

“Nosso estudo mostra claramente a vantagem de dissecar as principais vias associadas à resposta de lítio e é um passo significativo que também pode ajudar a direcionar pesquisas adicionais sobre mecanismos específicos e novos tratamentos”, disse o professor associado Clark.

Os pesquisadores usaram um conjunto de genes envolvidos em vias biológicas que estão implicadas em BD ou direcionadas pelo lítio e criaram nove escores poligênicos específicos da via (PPGs).

“Um PPGS é um número que representa a predisposição genética geral de alguém em uma característica ou doença específica resumindo; os efeitos das variantes genéticas conhecidas por estarem envolvidas em um caminho específico”, diz Ph.D. estudante nigussie sharew.

“Nesse caso, direcionamos conjuntos de genes, incluindo dopamina, glutamato, sinalização do canal de cálcio e ritmo circadiano, e encontramos PPGSs baseados em vias de acetilcolina, canal de cálcio, GABA e ritmo circadiano foram associados à resposta favorável ao lítio”.

As descobertas, publicadas na revista Ciência Aberta Global de Psiquiatria Biológicarevelou que as pessoas com BD que tinham a maior carga genética para variantes genéticas nos vias de acetilcolina, canal de cálcio, GABA ou ritmo circadiano eram mais propensos a responder favoravelmente ao lítio em comparação com aqueles com menor carga. No entanto, uma alta carga genética para variantes na via das mitocôndrias foi associada a uma resposta mais pior ao lítio.

“Ao contrário das pontuações tradicionais em todo o genoma, essas ferramentas focadas na via fornecem previsões biologicamente interpretáveis diretamente ligadas ao mecanismo de ação do lítio”, diz o professor associado Amare.

“Nossas pontuações específicas da via traduzem genética complexa em insights acionáveis. Combinando esses preditores genômicos com fatores clínicos e demográficos estabelecidos nos aproximam de um ensaio clínico guiado por pontuação farmacogenética de lítio e, finalmente, à implementação do mundo real”.

Os pesquisadores acreditam que os resultados marcam um avanço significativo na psiquiatria de precisão.

“Nossas descobertas podem levar a testes genéticos que identificam pacientes responsivos a lítio mais cedo e de maneira mais confiável e informar a descoberta de novas estratégias de tratamento na BD”, diz o professor associado Schubert.