Uma glicoproteína marca os neurônios cerebrais ativados por cocaína e regula a recompensa de cocaína

A cocaína, um medicamento de abuso, ativa apenas uma parte – 10% a 20% – dos neurônios no núcleo do cérebro accumbens, uma região crítica ligada à motivação e vício. Embora pequenos em números, essa população neuronal ativada controla fortemente o comportamento relacionado a medicamentos através de alterações a jusante na expressão gênica, sinapses nervosas, circuitos neurais e função neural que levam à mudança comportamental, incluindo o vício.

Em um estudo publicado em Avanços científicosUniversidade do Alabama em pesquisadores de Birmingham, liderados por Kasey Brida e Jeremy Day, Ph.D., relatam que a reelin da glicoproteína secretada é um marcador para os neurônios do núcleo accumbens que foram ativados pela cocaína.

Para identificar se a Reelin contribui para alterações celulares e comportamentais relacionadas a medicamentos, a equipe desenvolveu uma estratégia de interferência do CRISPR para atingir e reduzir a expressão do gene da reelina nos neurônios do núcleo accumbens.

O knockdown da reelina em ratos diminuiu a expressão gênica associada à ativação pela cocaína, expressão alterada de canais de íons relacionados à excitabilidade neuronal e excitabilidade prejudicada dos neurônios do núcleo accumbens. O knockdown também aboliu as alterações comportamentais induzidas pela cocaína no movimento e na preferência, e amorteceu a auto-administração de cocaína pelos ratos.

“Juntos, esses resultados identificam a Reelin como um marcador estável dos neurônios sensíveis à cocaína e revelam um papel fundamental para a reelin nas propriedades transcricionais, eletrofisiológicas e comportamentais do plasticidade estriatal induzida por cocaína”, disse Brida, um estudante de pós-graduação no departamento de neurobiologia da UAB de Day.

“Esses achados destacam uma oportunidade para a manipulação de alta precisão dos circuitos de recompensa usando ferramentas à base de reelina, revelam a necessidade de Reelin na resposta celular à cocaína e implicam a via de sinalização da reelin como um potencial alvo terapêutico para o distúrbio do uso de cocaína”.

Estudos anteriores demonstraram que os efeitos da cocaína no núcleo accumbens ocorrem em neurônios espinhosos médios, que são o principal tipo neuronal nessa região do cérebro e expressam receptores para a dopamina do neurotransmissor. Os pesquisadores identificaram o Reelin como um marcador de neurônios espinhosos médios ativados por cocaína, alavancando os conjuntos de dados de sequenciamento de RNA de núcle único imparcial, coletados anteriormente após a exposição à cocaína.

Mais de 80% dos neurônios espinhosos médios ativados no núcleo accumbens expressaram mRNA da reelin, com expressão média cerca de 10 vezes maior em comparação com os neurônios que não foram ativados pela cocaína. Eles também mostraram que a reelin é enriquecida em uma subpopulação de neurônios espinhosos médios no rato e no cérebro humano.

Os pesquisadores usaram o knockdown de interferência do CRISPR da expressão da Reelin para identificar suas influências na fisiologia do neurônio espinhoso médio e comportamentos relacionados a medicamentos. O sistema de interferência CRISPR foi transportado por lentivírus injetado diretamente no núcleo accumbens no cérebro de ratos. Os experimentos de knockdown juntos sugeriram que a expressão da Reelin permite que os neurônios sejam excitáveis ​​e iniciem as cascatas de transdução de sinal que a cocaína usa para moldar a função neuronal em escalas de tempo mais longas, diz Brida.

Sabe -se que a Reelin é crucial para o desenvolvimento de cérebros de mamíferos durante a embriogênese, e também é conhecido por desempenhar um papel na plasticidade e função sináptica no cérebro adulto. Reelin também possui vínculos para diversos distúrbios neuropsiquiátricos. Ainda assim, a descoberta de que o mRNA para a reelina da proteína foi enriquecido em neurônios espinhosos médios que foram ativados pela cocaína foi inesperada, dizem Brida e Day.