Traço genético herdado prevê resistência à imunoterapia para câncer de pele mortal

Testes em 1.225 pacientes com a forma mais mortal de câncer de pele revelam pela primeira vez uma característica genética entre a maioria dos que não responderam aos mais recentes tratamentos contra o câncer, conhecidos como inibidores do ponto de verificação imune. O melanoma metastático, como a doença é formalmente nomeada, mata quase 10.000 americanos anualmente.

Embora os medicamentos tenham se mostrado muito bem -sucedidos no tratamento de melanoma metastático e vários outros cânceres, sabe -se que as terapias não funcionam para quase metade dos que os presciam, geralmente após a quimioterapia ou cirurgia inicial falharam em conter o crescimento de novas células cancerígenas.

Liderados por pesquisadores da NYU Langone Health e seu Perlmutter Cancer Center, o novo estudo envolveu uma análise genética de amostras de sangue do estudo contínuo de verificação de marco de verificação-067 da Fase III, sendo realizado em mais de 100 centros médicos em 19 países.

Os resultados do estudo mostraram que pacientes com um tipo específico de mutação genética, chamada MT Haplogroup T (Hg-T), tiveram 3,46 vezes menos probabilidade de responder à terapia do ponto de verificação do que aqueles sem HG-T.

Mutações são alterações codificadas no DNA de células anormais ou diferentes. Os pesquisadores descobriram que as alterações de HG-T nas estruturas de potência celular dos pacientes resistentes à imunoterapia, ou mitocôndrias.

O DNA mitocondrial é único, pois é transmitido apenas de uma mãe para seus filhos, sem contribuição ou cópia genética do pai, como é tradicionalmente encontrado no centro de controle de uma célula, ou DNA nuclear. Com o tempo, o DNA mitocondrial evoluiu em todo o mundo para subgrupos rotulados de A a Z com base em suas mutações comuns.

Publicação na revista Medicina da naturezaos pesquisadores dizem que decidiram se concentrar no DNA mitocondrial não apenas por causa de sua linhagem única, mas também devido a pesquisas anteriores que mostram que ela desempenhou um papel no desenvolvimento de células imunes.

No julgamento do CheckMate, medicamentos de imunoterapia, como o nivolumab, foram usados ​​sozinhos ou em combinação com outro inibidor do ponto de verificação, o ipilimumab, na prevenção da recorrência pós -cirúrgica de melanoma. Os medicamentos funcionam bloqueando moléculas (os pontos de verificação) que ficam na superfície das células T imunológicas para impedir que elas atacem células cancerígenas como se invadiriam vírus ou bactérias.

O corpo normalmente usa pontos de verificação para reconhecer células saudáveis, mas no câncer, as células tumorais sequestraram e desligaram os pontos de verificação para evitar a detecção do sistema imunológico. As imunoterapias bloqueiam os pontos de verificação, tornando as células cancerígenas mais “visíveis” e vulneráveis ​​novamente às células imunológicas.

Para validar suas descobertas de verificação, os pesquisadores verificaram seus resultados iniciais em relação a amostras de 397 pacientes com melanoma metastático de idade e sexo semelhantes, cujos registros de tratamento de imunoterapia foram armazenados em NYU Langone como parte do consórcio internacional de melanoma imuno-oncologia da linha germinativa (IO-GEM). Os resultados revelaram novamente a mesma ligação da resistência à imunoterapia ao HG-T.

“A imunoterapia do ponto de verificação tornou-se a base do cuidado do câncer na última década, especialmente para aqueles com melanoma metastático, mas até agora nunca foi explicado claramente por que quase metade não responderá ao tratamento”, disse o investigador e epidemiologista do estudo Kelsey Monson, Ph.D.

“Nossos resultados do estudo oferecem a primeira evidência científica de um biomarcador genético, ou presença de uma mutação mitocondrial conhecida como Haplogrupo T MT, para ajudar a explicar por que e identificar os pacientes metanoma metastáticos que provavelmente não respondem à imunoterapia para a doença”, disse o investigador de líder do estudo e o biólogo molecular do Biólogo Robert Fergson, Ph.

“Nossas descobertas possibilitam testes futuros para a presença de haplogrupo t de Mt para determinar quais pacientes metanoma metastáticos têm maior probabilidade de não responder à terapia do ponto de verificação, para que outras opções de tratamento possam ser consideradas, o que, por sua vez, pode melhorar os resultados gerais”, disse o investigador de estudo sênior Tomas Kirchhoff, Ph.D.

“Esses resultados do estudo também aumentam a possibilidade de que outras variantes haplóides mitocondriais possam influenciar quais pacientes respondem a outras terapias imunológicas”, disse Kirchhoff, professor associado do Departamento de Saúde da População da NYU Grossman School of Medicine e membro do Perlmutter Cancer Center.

Entre os outros achados-chave do estudo, estava que os pacientes com HG-T resistentes ao tratamento tinham mais células T subdesenvolvidas do que pacientes não resistentes sem HG-T. Os pesquisadores traçaram essa baixa diferenciação ao aumento da resiliência a espécies reativas de oxigênio (ERO), produtos químicos comumente ligados à inflamação, sugerindo que o HG-T conferiu alguma forma de proteção de ERO que atrofiou o ataque de células T.

Kirchhoff diz que são necessários outros experimentos para determinar o papel preciso desempenhado pela genética mitocondrial, metabolismo da ERO e imunidade de células T antitumorais na terapia do câncer.

O próximo passo mais imediato é um ensaio clínico prospectivo para avaliar se os pacientes que não são HG-T se saem melhor em imunoterapia do que pacientes com HG-T e se isso se aplica a outros haplogrupos e cânceres mitocondriais.