O estudo de fase III mostra que os enxertos de pele da terapia genética ajudam

Os enxertos de pele geneticamente projetados a partir das próprias células de um paciente podem curar feridas persistentes em pessoas com uma doença dermatológica extremamente dolorosa, mostrou um ensaio clínico liderado por medicina de Stanford. Os enxertos tratam a epidermólise distrófica grave, ou EB, uma condição genética na qual a pele é tão frágil que o menor toque pode causar bolhas e feridas, levando a lesões grandes e abertas que nunca curam e são imensamente dolorosas.

Um ensaio clínico de fase III mostrou que os pacientes com EB experimentaram cicatrização significativamente melhor, menos dor e menos coceira por feridas tratadas com os enxertos geneticamente projetados em comparação com feridas na pele que não foram enxertadas.

Os resultados foram publicados em A lancet. Os enxertos de pele receberam aprovação como terapia de EB em 29 de abril de 2025, pela Food and Drug Administration dos EUA.

“Com nossa nova técnica de terapia genética, tratamos com sucesso as feridas mais difíceis de curar, que geralmente eram as mais dolorosas para esses pacientes”, disse o principal autor do estudo, Jean Tang, MD, Ph.D., professor de dermatologia que trata crianças com EB em Lucile Packard Children’s Hospital Stanford.

“É um sonho tornado realidade para todos os cientistas, médicos, enfermeiros e pacientes envolvidos no longo e difícil processo de pesquisa”.

Charlotte Brown, de vinte anos, de Birmingham, Alabama, experimenta muito menos dor em seu EB do que antes de se juntar ao estudo da Fase III em 2021. Os enxertos geneticamente projetados que recebeu no julgamento reduziram bastante a gravidade de várias feridas crônicas. Ela é capaz de manter um emprego que ama.

“É honestamente mudar a vida”, disse Brown. “Eu me sinto muito melhor.”

Brown é um dos 11 pacientes que participaram do estudo, a maioria dos quais recebeu o novo tratamento em vários locais na pele.

Os novos enxertos de pele fazem parte de um esforço maior para melhorar as opções de tratamento dos pacientes com EB. Outro tratamento, um gel de terapia genética que pode ser aplicada à pele, está disponível para pacientes com EB desde 2023.

O gel ajuda a prevenir e curar feridas menores, mas os pacientes ainda precisam de uma maneira eficaz de tratar feridas maiores e mais persistentes. Os enxertos de pele se encaixam na conta e, como um produto de mais de duas décadas de pesquisa em Stanford Medicine, o desenvolvimento tem Tang e seus colaboradores “super empolgados”.

“Quem pensaria que um experimento em um laboratório de Stanford levaria a uma terapia personalizada para pacientes com EB?” ela disse. “Agora há muita esperança.”

A partir do início dos anos 2000, as equipes de pesquisa de Medicina de Stanford conduziram uma série de estudos mostrando que um gene corrigido poderia ser projetado em células da pele, que os enxertos de pele de engenharia funcionariam em um modelo de rato da doença e que os enxertos são seguros e eficazes para pessoas com EB.

O tratamento foi então licenciado da Universidade de Stanford pela Abeona Therapeutics Inc., que fabricará enxertos para pacientes. Os enxertos estarão disponíveis em cinco hospitais em todo o país, incluindo o Hospital Infantil Lucile Packard Stanford.

Pele tão frágil quanto asas de borboleta

A epidermólise distrófica grave é muito rara, afetando uma em cada 500.000 pessoas. Aqueles com a doença têm um defeito no gene do colágeno VII, uma proteína que normalmente mantém a pele unida.

“O colágeno VII é como um grampo que prende a camada superior à camada inferior da sua pele”, disse Tang. Sem esse “grampo” molecular, as camadas da pele dos pacientes se separam em resposta a um leve atrito, até um toque leve. Isso causa feridas que podem persistir por anos, bem como dor extrema e coceira.

“Essas crianças são embrulhadas em curativos quase da cabeça aos pés, apenas para proteger sua pele delicada”, disse Tang. “Eles são conhecidos como crianças de borboleta porque sua pele é tão frágil quanto as asas de borboleta”.

As feridas são propensas a infecções, e até o banho é doloroso. Ao longo de suas vidas, devido às constantes feridas e inflamação constantes, os pacientes com EB correm alto risco de câncer de pele.

Outras partes do corpo também são afetadas, pois o colágeno VII ajuda a manter as camadas do trato digestivo e os olhos juntos, mas os problemas de pele são o aspecto mais difícil da doença.

Duas décadas de pesquisa em Stanford Medicine

Em 2003, Paul Khavari, MD, Ph.D., o professor de Dermatologia de Carl J. Herzog na Escola de Medicina, e Zurab Siprashvili, Ph.D., cientista sênior da equipe, desenvolveram uma maneira segura e eficaz para projetar geneticamente as células da pele EB com um gene corrigido.

A equipe mostrou que a pele resultante poderia ser cultivada em pequenas manchas que tinham colágeno VII em funcionamento e que podiam ser enxertadas com segurança em ratos.

Este trabalho liderou, nas próximas duas décadas, a estudos de Stanford Medicine que desenvolveram enxertos de pele de terapia genética para pessoas, incluindo um ensaio clínico de Fase I liderado por Alfred Lane, MD, agora professor emérito de dermatologia, e Peter Marinkovich, MD, Professor Associado de Dermatologia, que mostrou 2016.

Para fazer os enxertos da pele, que são cultivados individualmente para cada paciente, um médico coleta uma pequena biópsia da pele sem arrasado do paciente. A biópsia é levada para um laboratório, onde um retrovírus é usado para introduzir uma versão corrigida do gene do colágeno VII, col7ai, nas células da pele.

As células geneticamente projetadas são cultivadas em folhas de pele, cada uma com o tamanho de um cartão de crédito. A preparação dos enxertos leva cerca de 25 dias, após o que um cirurgião plástico sututa a pele geneticamente projetada em uma ferida.

Os pacientes ficam no hospital por cerca de uma semana antes de voltar para casa. Como cada enxerto é criado a partir da própria pele do paciente, o tratamento fornece uma pele saudável que combina com os próprios marcadores imunológicos dos pacientes, impedindo a rejeição dos enxertos.

O estudo da Fase III incluiu 11 pacientes com EB distrófico recessivo, todos com pelo menos 6 anos de idade. O estudo comparou pares de feridas em locais semelhantes na mesma pessoa: uma ferida de cada par foi tratada com um enxerto de pele geneticamente projetado e a outra foi tratada com práticas usuais de cuidados. Cada paciente pode contribuir com vários pares de feridas; O estudo incluiu finalmente 43 pares de feridas.

Depois que os enxertos foram aplicados, a equipe de pesquisa monitorou a cicatrização de feridas, a dor e a coceira em intervalos regulares ao longo de seis meses. Às 24 semanas após o enxerto, 81% das feridas tratadas foram pelo menos metade da cicatrização, em comparação com 16% das feridas de controle.

No mesmo momento, 65% das feridas tratadas foram de pelo menos três quartos curadas, em comparação com 7% das feridas de controle, e 16% das feridas tratadas haviam se curado completamente, em comparação com nenhuma das feridas de controle. Além disso, os relatos de dor dos pacientes, coceira e bolhas foram melhores nas áreas enxertadas do que as feridas de controle, tendo mostrado mais melhora em relação à linha de base.

Os enxertos da pele foram seguros e os eventos adversos que os pacientes experimentaram relacionados ao tratamento não foram graves, relatou o estudo. Dois pacientes sofreram dor com o procedimento do enxerto, um apresentava espasmos musculares e um experimentou coceira. Todos esses problemas foram resolvidos com segurança. Alguns pacientes apresentaram infecção leve ou moderada em feridas tratadas com os enxertos da pele.

Uma vida melhor para os pacientes

Brown ingressou no estudo Fase III em 2021, quando ela ainda estava no ensino médio. Ela descreve a sensação de feridas EB que não foram tratadas com os enxertos de pele “como serem queimados o tempo todo, quase como estar submerso em lava”.

Os enxertos que ela recebeu no ensaio clínico ajudaram a curar várias feridas grandes e abertas na coxa, quadril, abdômen e costas. As feridas agora ficam principalmente ou completamente fechadas.

“Não estou mais com tanta dor”, disse Brown. “Eu não tenho que usar tantas ataduras, então fisicamente me sinto muito mais leve”.

Brown disse a Tang que, como ela não tinha mais feridas escorrendo que precisavam ser cobertas de curativos grossos, ela se sentiu confortável em usar um vestido e tinha confiança para comparecer ao baile do ensino médio.

Os pais de Brown são enfermeiros e um de seus avós é um cientista. Agora, com seu EB exigindo menos foco, ela se juntou à tradição familiar de trabalhar em um campo relacionado à saúde com um emprego que ama: ela é técnica de farmácia.

“Eu nunca imaginei isso antes”, disse ela.

Os enxertos também receberam críticas entusiasmadas de outros participantes do estudo.

“Outros pacientes me disseram quanto de sua vida e atenção haviam sido focados nessas feridas dolorosas”, disse Tang. “Não tê -los é muito libertador.”

Os pacientes do ensaio clínico serão seguidos pela equipe de pesquisa por até 15 anos para verificar o sucesso contínuo dos enxertos. Os pesquisadores esperam que os enxertos reduzam os riscos de longo prazo de infecções e câncer de pele nos locais onde são usados.

“É importante que os pacientes saibam: isso pode lhe dar uma chance de lutar”, disse Brown. “Se você está com medo de que não possa fazer as coisas, isso ajudará você a se aproximar de viver uma vida normal ou dar uma melhor qualidade de vida do que você tinha anteriormente”.

Tang está animado para ver como as terapias, quando estão disponíveis para pacientes muito jovens, ajudarão.

“Espero que, se esses pacientes forem diagnosticados como bebês e iniciarem o gel de terapia genética, talvez não desenvolvam grandes feridas”, disse Tang. “Mas se os géis não funcionarem e uma ferida se expande, a terapia do enxerto de pele é o tratamento certo. O arco de vida de sua doença será modificado, com menos sofrimento”.