As mudanças de proteína da bainha de mielina ligadas à sinalização nervosa prejudicada na doença de Alzheimer

A interrupção dos axônios-a parte semelhante a um fio das células nervosas que transmite sinais elétricos-está associada à doença de Alzheimer. A função axonal de uma maneira pode ser prejudicada é por danos à bainha de mielina, um revestimento gordo que envolve os axônios. Semelhante ao plástico ou borracha usada para isolar um cabo, a bainha de mielina permite que os neurônios se comuniquem rapidamente. Quando a estrutura é prejudicada, o mesmo ocorre com a condução de sinais elétricos.

Para entender melhor quaisquer processos patológicos relacionados à doença de Alzheimer que possam afetar a bainha de mielina, os pesquisadores de Yale analisaram proteínas no tecido cerebral humano, concentrando-se no subconjunto que está entre um axônio e sua bainha de mielina.

Eles encontraram proteínas nesse subconjunto que diferiram entre pessoas que o fizeram e não tinham a doença de Alzheimer e descobriram anormalidades estruturais na interface mielina-exônio que podem prejudicar a sinalização elétrica. A equipe publicou suas descobertas em 13 de junho em Neurociência da natureza.

“If we learn how the proteins that make up the myelin sheath are affected in the diseased state compared to a non-diseased state, we might be able to figure out what’s going on when the disease develops,” says Jaime Grutzendler, MD, Dr. Harry M. Zimmerman and Dr. Nicholas and Viola Spinelli Professor of Neurology and Neuroscience at Yale School of Medicine (YSM) and the study’s principal investigator.

A composição de proteínas difere na doença de Alzheimer

Diferentes tipos de células são impactados pela doença de Alzheimer de maneiras diferentes, e os oligodendrócitos são especialmente vulneráveis ​​à doença. Essas células produzem a mielina que envolve e protege os axônios. Essa é uma das razões pelas quais a bainha de mielina é uma área intrigante para investigar.

A equipe do Grutzendler, incluindo o primeiro autor Yifei Cai, Ph.D., um cientista de pesquisa que liderou esses estudos, usou uma técnica que marcou todas as proteínas em sua área de interesse com um anticorpo especial. Isso permitiu aos pesquisadores isolar as proteínas e depois identificá -las usando espectrometria de massa. “Essa abordagem nos permite examinar as proteínas específicas que estão contidas no espaço muito, muito estreito da bainha de mielina”, diz Grutzendler.

Suas análises revelaram diferenças de proteínas entre o tecido afetado pela doença de Alzheimer e a de indivíduos saudáveis. Algumas dessas diferenças estavam relacionadas à formação de agregados de proteínas amilóides – amilóides que podem se acumular nos tecidos e estão ligados à doença de Alzheimer – crescimento dexônicos e metabolismo lipídico.

“A mielina exige muitos lipídios [a group of molecules that includes fats] Para a função normal “, diz Grutzendler.” Na doença de Alzheimer, o metabolismo lipídico pode ser afetado anormalmente de uma maneira que altere a função normal da mielina “.

Análises de imagem mostram anormalidades na região do paranodo

A equipe também usou uma técnica de imagem de super resolução chamada microscopia de expansão para analisar melhor as amostras de tecidos cerebrais. Curiosamente, eles descobriram que a quantidade de mielina nos tecidos afetados pela doença de Alzheimer não diferiu significativamente dos controles saudáveis ​​pareados por idade. “Parece que a quantidade total de mielina nas bainhas de mielina é relativamente preservada”, diz Grutzendler.

Os nervos são revestidos em mielina, mas têm pequenas lacunas chamadas “nós de Ranvier”, onde o nervo é exposto a aumentar os sinais. Ao lado dessas lacunas estão “Paranodes”, onde a mielina gruda firmemente no nervo, ajudando a ancorá -lo no lugar e organizar o nervo para uma sinalização rápida e precisa.

Embora eles não tenham encontrado diferenças na quantidade de mielina, a equipe encontrou mudanças nas proteínas nesses paranodos. Essas mudanças podem afetar o quão bem os sinais nervosos viajam.

Os paranodos também são importantes porque contêm canais que ajudam a transferir nutrientes entre a mielina e o nervo, além de resíduos claros. A equipe descobriu que o amilóide pode se acumular em loops únicos em forma de espiral ao redor dos axônios, geralmente se formando perto dos paranodos. “Esses canais estão entupidos pelo acúmulo dessas proteínas amilóides”, diz Grutzendler. “Como resultado disso, achamos que isso está afetando a função do axônio e da mielina juntos”.

Em alguns casos, os pesquisadores observaram o inchaço do axônio próximo a esses loops amilóides. “É possível que esse acúmulo de amilóide em torno do axônio cause a constrição dos canais de paranodo e leve ao inchaço”, diz Grutzendler. “É quase como se dar um nó em torno de um canudo – se você o constatou e continuar soprando nele, verá um aumento da palha pelo nó”.

Havia também padrões anormais de mielina em torno de esferóides axonais-estruturas semelhantes a bubble nos axônios que se formam devido ao inchaço. “Isso pode ter implicações importantes, porque não apenas o esferóide que afeta a condução elétrica, mas também os diferentes graus de mielinização dos esferóides em cima disso”, diz Grutzendler. “É um golpe duplo.”

Em estudos futuros, a equipe de Grutzendler espera usar esses dados de proteínas para ver se eles podem melhorar algumas das anormalidades que encontraram na interface mielina-exão.

“Ainda estamos na fase de geração de hipóteses”, diz Grutzendler. “Temos muito mais trabalho a fazer no futuro”.