A plataforma de oncologia de precisão prevê com precisão a eficácia da quimioterapia para o câncer de esôfago mortal

O adenocarcinoma esofágico (EAC), uma das duas principais formas de câncer de esôfago, é o sexto câncer mais mortal em todo o mundo, pelo qual não existe terapia direcionada eficaz. Os pacientes precisam confiar na quimioterapia como padrão de atendimento, que é iniciado antes das intervenções cirúrgicas como a chamada “quimioterapia neoadjuvante” (NACT) na esperança de encolher ou controlar tumores. No entanto, a maioria dos pacientes se torna resistente a certos NACTs, levando a maus resultados.

Dada a total falta de alternativas terapêuticas, os respondentes e os não respondedores continuam recebendo uma das quimioterapias disponíveis sem saber se funcionará. Mesmo nos respondedores, a quimioterapia de escolha pode não impedir completamente seus tumores de progresso e metastatização, e pode ter efeitos colaterais tóxicos no corpo. A disponibilidade de um modelo de oncologia de precisão personalizado e específico do paciente que pode prever com precisão a resposta de um paciente a diferentes NACTs em tempo hábil é uma necessidade crítica não atendida.

Os pesquisadores haviam crescido os chamados “organoides” das células EAC biopsiadas, que são mini-organs esofágicos em 3D formados com células-tronco específicas de tecido que exibem características críticas do revestimento epitelial esofágico. No entanto, eles carecem de componentes importantes do microambiente tumoral específico de um paciente (TME), como os fibroblastos estromais e as fibras de colágeno e, portanto, não mostram as mesmas respostas aos tumores reais.

Agora, uma colaboração de pesquisa liderada por Donald Ingber, MD, Ph.D., diretor fundador do Instituto Wyss de Engenharia Biologicamente Inspirada na Universidade de Harvard e Lorenzo Ferri, MD, que chefia a divisão de pacientes com potencial e mais alojamento com a Surgery Solution e a Surgery Personalizada em Moderning, com a McGill Weoft para a McGill Health Center em Monteroques, com uma Medicina Avanizada em Medicina Personalizada, com uma Solutória Personalizada com Medicina Personalizada, com Moderning, em Moderather.

Os pesquisadores aproveitaram a tecnologia de cultura microfluídica de chip de órgãos humanos do Instituto do Wyss e a usaram para co-cultivar os organoides do EAC ao lado de células estromais isoladas das mesmas biópsias que a equipe MCGILL obteve de pacientes com EAC em um estudo de coorte clínico para criar modelos de chip de câncer específicos para o paciente e específico do paciente. Ao recapitular parte da complexidade da TME inerente in vitro, a equipe foi capaz de prever as respostas tumorais dos pacientes ao NACT padrão com muito mais precisão do que modelos organoides 3D mais estáticos e menos complexos.

Como a abordagem pode produzir resultados dentro de 12 dias a partir do início do modelo, ela permite a rápida estratificação de pacientes com EAC em respondedores e não respondedores e investigação de NACTs não padrão com base em diferentes agentes quimioterapias para pacientes resistentes em um prazo clinicamente útil. Os resultados são relatados no Journal of Translational Medicine.

“This patient-centered approach strongly builds on our previous successes using human Organ Chip technology to recapitulate each individual cancer patient’s TME outside their body so that we can identify the drug combination that will work best for that very patient. This new way to approach personalized medicine could be implemented at clinical centers focusing on the care of patients suffering from many different types of cancer, such as the one run by our collaborators with patients who have esophageal cancer,” said Ingber.

“Talvez igualmente importante, também pode ser usado como um teste de teste pré-clínico para abrir um novo terreno no desenvolvimento de terapias direcionadas ao tumor ou estroma para pacientes com câncer e permitir a descoberta de biomarcadores que poderiam ser usados ​​para monitorar e otimizar os efeitos dos medicamentos nesses pacientes”.

Ingber também é o professor de Biologia Vascular de Judá na Harvard Medical School e no Boston Children’s Hospital e no Professor de Engenharia de Engenharia de Engenharia e Ciências Aplicadas de Hansjörg Wyss na Harvard John A. Paulson.

Modelando patologias esofágicas

As equipes de Ingber e Ferri começaram a colaborar já em 2023 em um estudo anterior em que modelaram o esôfago de Barrett em um chip de órgãos microfluídicos. O esôfago de Barrett pode ser um precursor maligno da EAC, que se pensa ser o resultado de uma série de mudanças patológicas que o revestimento epitelial do esôfago inferior está passando.

Eles começam com a inflamação, que é mais comumente induzida pelo refluxo ácido, e continua através da transformação do tecido esofágico em estômago hiper-proliferante e tecido do intestino delgado (esôfago de Barrett), para finalmente levar à conversão dessas células anormais altamente proliferantes em células cancerígenas.

É importante ressaltar que essas alterações malignas não são apenas impulsionadas por processos moleculares e celulares no revestimento epitelial do esôfago, mas também em seu “estroma” subjacente, que é composto de células de fibroblastos que se comunicam com as células cancerígenas através de uma constante troca de moléculas e também contém células imunológicas e lavadores de sangue.

“Enquanto em nosso trabalho anterior, recapitamos fielmente os estágios anteriores do processo patológico potencialmente levando ao EAC, a saber, o esôfago de Barrett, em nosso novo estudo, avançamos rapidamente para o seu resultado final canceroso”, disse o segundo autor de Shimshoni, Ph.D., que foi um membro do pós-doutorado em equipes de pós-doutoral na equipe de pós-doutoral.

“Somente reconstituindo os principais componentes do TME e imitando alguns de seus fluxos de fluido, que normalmente é fornecida pelas células fluidas em torno da exposição intersticial) e apoiando os vasos sanguíneos, fomos capazes de alcançar a exposição fisiologicamente relevante e não pode prever que as respostas específicas do paciente não sejam específicas para os pacientes.

De pacientes a lascas de câncer e costas

A equipe projetou seu chip EAC imitando o TME, gerando primeiro os organoides personalizados da EAC a partir de biópsias, obtidas endoscopicamente de pacientes que foram recentemente diagnosticados com EAC, mas ainda não haviam sido tratados. Primeiro-autor Sanjima Pal, Ph.D. e outros membros da equipe de Ferri no McGill University Health Care Center, onde Ferri trata pacientes com câncer de esôfago, dominou a capacidade de criar organoides esofágicos correspondentes ao paciente com alta consistência.

Em seguida, a equipe removeu os organoides do prato de cultura, quebrou-os em suas células constituintes, cultivou as células em um dos dois canais paralelos de um chip microfluídico do tamanho de um bastão de memória e adicionou fibroblastos associados ao tumor.

Ambos os canais são separados por uma membrana porosa, que permite que o câncer e os tecidos estromais trocem livremente moléculas como faria em um tumor real. Finalmente, os pesquisadores aumentaram um coquetel de quimioterapia tripleto à base de docetaxel nos fluidos nutricionais que fluem através do canal estromal, usando concentrações de medicamentos e tempos de exposição que replicam um ciclo de quimioterapia em pacientes com EAC.

Para uma coorte de oito pacientes, todos os chips da EAC previram com precisão suas respostas ao NACT em 12 dias. Em quatro dos chips, a quimioterapia fez com que as células EAC morressem, enquanto nos outros quatro chips, as células EAC sobreviveram à quimioterapia. Esses resultados se correlacionaram perfeitamente com as respostas dos pacientes à mesma quimioterapia e suas taxas de sobrevivência após a ressecção cirúrgica de tumores de EAC.

Outros autores do estudo foram Salvador Flores Torres, Mingyang Kong, Kulsum Tai, Veena Sangwan, Nicholas Bertos, Swneke Donovan Bailey e Julie Bérubé.