A dobra adequada é importante para uma proteína associada a convulsões

Assim como as dobras são importantes na arte antiga de origami, elas também são vitais para a função de muitas proteínas. Mutações em uma proteína associada a condições como convulsões e transtorno do espectro do autismo impedem que ela se dobre corretamente e prejudique seu movimento à superfície celular, onde normalmente faria seu trabalho.

Certas pequenas moléculas podem reverter esse efeito, abrindo a porta para o desenvolvimento de novos tratamentos, de acordo com um estudo recente publicado em The Faseb Journal.

O transportador GABA humano 1 (HGAT1), codificado pelo gene SLC6A1, ajuda as células cerebrais a adotar o neurotransmissor inibitório GABA de sinapses. No entanto, quando o HGAT1 não funciona corretamente ou não chega à membrana plasmática da célula, as condições do desenvolvimento neurológico podem ocorrer. Muitas mutações no SLC6A1 estão associadas a esses tipos de condições em humanos.

Recentemente, Ameya Kasture, Nikita Shah, Sonja Sucic e colegas baseados na Universidade de Viena da Medicina na Áustria mostraram que 15 das mutações de HGAT1 causadoras de desordem têm efeitos negativos na função da proteína. Depois que as proteínas mutantes são feitas, elas não se dobram corretamente e tendem a se acumular dentro da célula no retículo endoplasmático em vez de passar para a membrana plasmática.

No presente estudo, a equipe se concentrou em duas mutações em uma glicina altamente conservada na posição 443 de aminoácidos que estão associados à epilepsia infantil. A mutação G443D possui ácido aspártico em vez de glicina, enquanto G443V tem uma valina nessa posição.

Testes in vitro mostraram que algumas das proteínas mutantes G443D chegam à membrana plasmática, embora algumas também fiquem presas nas células. Por outro lado, a proteína mutante G443V está presa no retículo endoplasmático e não atinge a membrana plasmática. Nenhum dos mutantes pode assumir o GABA.

No entanto, pequenas moléculas que ajudam as proteínas se dobram na forma correta reverter esses efeitos. O glicerol aumentou a captação de GABA em células com a mutação G443D e o 4-fenilbutirato aumentou a captação em células com a mutação G443V. O tratamento com essas pequenas moléculas também aumentou a capacidade do mutante – e do tipo selvagem – para atingir a membrana plasmática.

Os pesquisadores estudaram as mutações in vivo em moscas da fruta e encontraram defeitos de localização semelhantes. Quando expostos ao estresse térmico, ambos os tipos de moscas mutantes tiveram movimentos semelhantes a convulsões. No entanto, comer alimentos suplementados com 4-fenilbutirato reduziu o número de episódios convulsivos e corrigiu a localização de proteínas mutantes G443V em moscas. O tratamento com glicerol reduziu ligeiramente a atividade de convulsões em ambos os mutantes.

“Nosso estudo atual fornece novas evidências de que as mutações do GAT-1 podem prejudicar o tráfico de proteínas, a função ou ambos, destacando a necessidade de uma avaliação sistemática específica da mutação para entender os sintomas relacionados a SLC6A1 individuais”, dizem os autores. “Os resultados oferecem informações valiosas sobre a fisiopatologia dos distúrbios relacionados ao GAT-1 e sugerem novos caminhos para uma potencial intervenção terapêutica”.