Os pesquisadores contribuem para o novo kit de ferramentas para lutar contra os distúrbios do cérebro

Novos estudos decorrentes dos achados de esboço do consórcio do Armamentário que avançam ferramentas com base em vetores de vírus associado a adeno (AAV). Um anúncio sobre o trabalho explica como um AAV “age como um transporte capaz de transportar DNA especialmente projetado para a célula”.

Dois dos estudos sobre essas ferramentas do AAV foram conduzidos por equipes colaborativas organizadas por Xiangmin Xu, Ph.D., professor de anatomia e neurobiologia do Chanceler da UC Irvine e diretor do Centro de Mapeamento do Circuito Neural do campus.

“A coleção de trabalho deste armamentio permite novas ferramentas que ajudam a aprofundar nossa compreensão da estrutura e função do sistema nervoso central humano”, diz Xu. “Nossa própria tecnologia de direcionamento cerebral pode ajudar a tratar a doença de Alzheimer e muitos outros distúrbios neurológicos”.

Direcionando células endoteliais do cérebro

Um dos dois artigos, “direcionamento específico de células endoteliais do cérebro usando vetores de aprimorador-aav”, de Eric Velazquez-Rivera, Oyshi Dey, Nayoon Sophie Kim, Wenhao Cao, Qiao Ye, Hai Zhang, Jonathan Tin Neurônio.

Essa colaboração entre pesquisadores da UC Irvine, UC San Diego e o Instituto Allen para Ciência do Cérebro tem como alvo certos vasos sanguíneos no cérebro.

“O fluxo sanguíneo através do cérebro passa por um conjunto especial de vasos sanguíneos que fornecem proteção especial ao cérebro”, explica Velazquez-Rivera, pesquisador de pós-doutorado no laboratório XU. Esta vasculatura especial é um componente essencial da barreira do cérebro sanguíneo (BBB). “A entrega de medicamentos ao cérebro é um grande desafio devido a essa barreira, mas desenvolvemos uma maneira de contornar o BBB com uma tecnologia que tem como alvo a vasculatura cerebral com efeitos colaterais indesejados mínimos”.

Aproveitando as diferenças nesses vasos sanguíneos em comparação com o restante do corpo, os pesquisadores desenvolveram uma nova tecnologia, baseada em sequências de intensificadores genômicos e vetores AAV recombinantes, que visam as células endoteliais do cérebro (BEC) com alta especificidade.

“Testamos nossa tecnologia de direcionamento de BEC no modelo de camundongo da doença de Alzheimer com patologia muito agressiva e, notavelmente, ainda era específica e eficaz”, diz Velazquez-Rivera. “A capacidade de atingir com alta especificidade As células endoteliais no cérebro podem abrir a porta para o desenvolvimento de novos vetores de terapia genética para uma ampla variedade de doenças neurológicas”.

Os pesquisadores esperam eventualmente usar o AAV de Bec-Enhancer para entregar drogas terapêuticas ao cérebro. “Nossas ferramentas vetoriais BEC AAV podem ser usadas para terapia genética direcionada ao cérebro para melhorar doenças neurológicas”, diz Velazquez-Rivera. “Pode até ser usado algum dia para tratar vítimas de derrame”.

Um dos autores seniores, Todd Holmes, Ph.D., professor de fisiologia e biofísica da UC Irvine, lembra as origens do trabalho. “Há pouco mais de cinco anos, os colegas do Dr. Xu e da Escola de Medicina da UCI desenvolvemos uma visão ousada de que poderíamos trabalhar para curar doenças então sem tratamento, criando novas tecnologias e em parceria com algumas das melhores mentes nas áreas de neurociência, genômica, virologia, engenharia biomédica, ciência da computação e matemática”. “Este artigo e outros trabalhos recentes da nossa equipe de sonhos científicos são produtos dessa visão”.

Direcionando os neurônios excitatórios do cérebro anterior

The other paper, “An AAV capsid proposed as microglia-targeting directs genetic expression in forebrain excitatory neurons,” by Wenhao Cao, Zhiqun Tan, Bereket T. Berackey, Jason K. Nguyen, Sara R. Brown, Shiyang Du, Bin Lin, Qiao Ye, Magdalene Seiler, Todd C. Holmes and Xiangmin Xu, appears online no lançamento de 21 de maio de 2025 de Métodos de relatórios de células.

Este trabalho tem como alvo neurônios excitatórios, células que estão ativamente envolvidas na memória cognitiva e na navegação espacial. Especificamente, examina o AAV-MG1.2, uma ferramenta que permite a entrega de genes direcionados a neurônios excitatórios no cérebro.

“Nosso grupo descobriu que o AAV-MG1.2 na verdade alcança expressão genética específica em um tipo de célula cerebral totalmente diferente: neurônios excitatórios na região do cérebro anterior em diferentes espécies animais”, diz Cao, pesquisador de estudantes de pós-graduação no laboratório XU. Ele enfatiza que essa descoberta refuta as reivindicações anteriores. Além disso, os pesquisadores foram capazes de validar aplicativos para essa ferramenta AAV no rastreamento do circuito neural e revelar conexões de entrada para neurônios excitatórios nas regiões do hipocampo e cortical – áreas importantes para a cognição, aprendizado e memória.

“Nosso estudo expande a caixa de ferramentas existente para direcionar os neurônios excitatórios e apresenta o AAV-MG1.2 como uma ferramenta útil para direcionar cargas úteis funcionais para subconjuntos de neurônios excitatórios no cérebro anterior em diferentes espécies”, diz o CAO. “Quando associado a elementos funcionais do intensificador designados para subtipos neuronais excitatórios distintos, o AAV-MG1.2 abre uma avenida promissora para explorar subtipos específicos de células cerebrais, o que pode eventualmente levar a aplicações clínicas que facilitam a terapia direcionada”.

Os pesquisadores continuarão a explorar o funcionamento interno do AAV-MG1.2. “O mecanismo biológico subjacente ao direcionamento específico do AAV-MG1.2 de neurônios excitatórios permanece incerto”, diz Cao. “Elucidar esse mecanismo será fundamental para expandir a caixa de ferramentas das ferramentas baseadas em AAV usadas na pesquisa de neurociência”.