O mecanismo viral usa a remodelação mitocondrial para bloquear a resposta imune, apresentando um novo alvo de medicamentos

Pesquisadores do Instituto Wistar identificaram um mecanismo anteriormente desconhecido pelo qual os vírus podem reprogramar a estrutura mitocondrial para silenciar as respostas imunes e garantir uma reprodução viral bem -sucedida.

As descobertas, publicadas em Microbiologia da natureza, Revele como a proteína VBCL-2 codificada pelo vírus pode seqüestrar uma enzima hospedeira chamada NM23-H2 para desmontar a sinalização imunológica mitocondrial, destacando um novo ponto potencial de vulnerabilidade viral que poderia ser explorada através da descoberta de medicamentos.

“Esta é uma visão fundamental de como os vírus podem reengenharia a arquitetura da mitocôndria, uma organela que é essencial para a função imunológica, a seu proveito”, disse Chengyu Liang, MD, Ph.D., Professor e Co-líder do Centro de Centro.

“Isso acrescenta uma nova dimensão ao nosso conhecimento da família Bcl-2 de uma maneira que amplie nossa compreensão das interações host de vírus e abre uma nova janela para potenciais direcionamentos terapêuticos”.

No centro da descoberta, há uma pequena proteína viral conhecida como VBCL-2 do herpesvírus associado ao sarcoma de Kaposi (KSHV), um herpesvírus que pode causar câncer em pessoas com HIV e outras formas de supressão imunológica. Há muito tempo que se pensa funcionar principalmente bloqueando as vias relacionadas à morte celular, Liang e a equipe de pesquisa descobriram que o VBCL-2 desempenha um papel muito mais sofisticado: remodelar a forma mitocondrial em um momento específico no ciclo de vida viral para impedir a ativação das defesas imunes antivirais.

Os pesquisadores descobriram que o VBCL-2 se liga e ativa a enzima hospedeira NM23-H2, recrutando-o para mitocôndrias, onde fornece GTP para alimentar a maquinaria de fissão mitocondrial. Isso desencadeia a fragmentação mitocondrial em um momento em que essas organelas devem permanecer conectadas, impedindo a montagem de uma plataforma crítica de sinalização imunológica chamada MAVs que normalmente desencadeia as respostas do interferon tipo I-a defesa antiviral da linha de frente da célula.

“Em vez de bloquear uma única proteína imunológica, o vírus desestabiliza todo o centro de sinalização imunológica”, disse Liang. “É como se houvesse um desastre e a FEMA não pudesse funcionar – nesse cenário, Mavs é a FEMA. A célula não pode coordenar sua sinalização imunológica para responder à infecção viral porque a plataforma que faria a coordenação não está funcionando”.

É importante ressaltar que outros herpesvírus, como o vírus Epstein-Barr, codificam proteínas Bcl-2 semelhantes, sugerindo que a reformulação mitocondrial pode ser uma estratégia usada por muitos vírus persistentes em toda essa família. A manipulação da estrutura mitocondrial parece ser uma nova estratégia de evasão imune viral que permite que o vírus conclua sua montagem em estágio tardio e saída do núcleo celular.

Na ausência de fragmentação mitocondrial induzida por VBCL-2, os pesquisadores descobriram que a sinalização de interferon ativa duas proteínas antivirais principais-TRIM22 e MXB-que as partículas do vírus da armadilha no núcleo e impedem sua liberação. Ao interromper a montagem dos MAVs através da fissão mitocondrial, o vírus impede que esses genes sejam ativados, evitando assim esse mecanismo de defesa celular. Pesquisas futuras para caracterizar completamente esses genes -alvo de interferon são outra área de interesse do laboratório de Liang.

A equipe de pesquisa também identificou um composto de molécula pequena, VBNI-1, que interrompe a interação entre a proteína viral VBCL-2 e a enzima hospedeira NM23-H2. Nos modelos de laboratório, o VBNI-1 bloqueou a fissão mitocondrial, a sinalização imunológica restaurada e interrompeu a fuga viral, tudo sem mostrar toxicidade às células não infectadas.

“Agora temos um medicamento candidato que tem como alvo a interface vírus-mitocôndrias”, disse Liang. “Nossas descobertas oferecem esperança para o tratamento com KSHV, pois atualmente não há vacina ou cura e, potencialmente, para o tratamento para outros herpesvírus no futuro”.

O trabalho representa uma grande colaboração interdisciplinar entre virologistas, biólogos celulares, biólogos estruturais, imunologistas e especialistas em desenvolvimento de medicamentos. A própria infraestrutura do WISTAR – incluindo núcleo de imagem, instalações proteômicas e metabolômicas, instalações de bioinformática, triagem molecular e instalação de expressão de proteínas – desempenhou um papel central no avanço do estudo.

“Essa descoberta é um exemplo perfeito do que acontece quando colaboramos para seguir questões científicas básicas até sua lógica biológica mais profunda”, disse Liang. “Começamos perguntando por que uma pequena proteína viral é essencial para a replicação e acabamos descobrindo um princípio totalmente novo da regulação imune por meio de mitocôndrias que poderiam levar a novas terapias para doenças associadas ao KSHV”.