O abuso de álcool pode interromper a morte celular induzida por trauma, especialmente em mulheres

A morte celular e a inflamação fugitivas desencadeadas por traumas graves podem ser interrompidas por um medicamento usado para evitar o abuso de álcool-e pode ser particularmente eficaz em mulheres, de acordo com pesquisas lideradas pela Escola de Medicina da Universidade de Pittsburgh-Scientists e publicadas em Ciência Medicina Translacional.

Os achados, com base em observações em pacientes humanos e testados em camundongos, podem levar a terapias que, se forem dadas nas primeiras horas após o trauma grave-como quedas ou acidentes de veículo-poderia mais curto-circuito danos teciduais, melhorando significativamente as estadias hospitalares de sobrevivência e encurtamento.

“Temos dezenas de drogas para doenças autoimunes, centenas de câncer – mas não há quase nada para o trauma, a principal causa de morte em jovens”, disse o autor sênior Timothy Billiar, MD, professor adotivo de George Vance e presidente do Departamento de Cirurgia de Pitt.

“Nossa pesquisa está levando a um medicamento de precisão, abordagem baseada em biomarcadores de trauma que pode resultar em menos danos aos órgãos, o que significa que os pacientes poderiam sair da unidade de terapia intensiva mais cedo, entrar em reabilitação mais rapidamente e retornar às suas vidas”.

Em pesquisas anteriores que analisam a interação de diferentes processos biológicos, o bilhar e seus colegas de pesquisa descobriram que há uma liberação rápida e massiva de conteúdo celular em pacientes que sofrem de sangramento grave e trauma. Isso é seguido pela inflamação, pois o corpo envia células imunológicas não apenas para o local da lesão, mas também para órgãos e tecidos não feridos.

Embora esse processo possa ser útil quando localizado em lesões ou infecções pequenas, em traumas graves, pode levar a mais danos, como insuficiência de órgãos e inchaço cerebral.

Para explorar ainda mais essa resposta contra -intuitiva a lesões graves, o bilhar e a equipe se voltaram para os ratos. No entanto, os pesquisadores fizeram algo incomum: eles incluíram ratos femininos em seus experimentos.

Historicamente, os ratos do sexo masculino têm sido favorecidos por camundongos femininos em pesquisa médica devido a preocupações de que as flutuações hormonais poderiam eliminar resultados.

“Se queremos saber se uma descoberta feita em humanos tem um ângulo terapêutico, precisamos reverter isso de volta, de maneira focada, para um modelo animal”, disse o bilhar, que também é diretor científico da UPMC. “E sabemos que mulheres e homens respondem de maneira diferente ao trauma. Então, para entender a resposta humana, nosso modelo animal necessário para incluir homens e mulheres”.

Os ratos foram tratados com quatro medicamentos diferentes, cada um dos quais inibiu um dos quatro tipos diferentes de morte celular. Todos eles reverteram parcialmente a morte celular e a inflamação em fuga após o trauma, mas a maior reversão envolveu o bloqueio de gasdermin D, uma molécula que desencadeia a morte celular da piroptose, abrindo buracos nas membranas celulares, fazendo com que o conteúdo celular derrame e incentive a inflamação.

O medicamento que bloqueou a gasdermin d é dissulfiram, um medicamento aprovado pela Food and Drug Administration dos EUA para tratar o transtorno do uso de álcool.

A equipe também analisou os ratos que não produzem a molécula de gasdermin D e descobriu que eles também têm uma resposta de trauma menor, apoiando ainda mais a conclusão de que o bloqueio de gasdermin e inibindo a morte celular da piroptose está impulsionando os resultados aprimorados.

Curiosamente, ao inibir a gasdermin D melhorou a recuperação e a sobrevivência em camundongos masculinos e femininos, o benefício foi muito maior em camundongos femininos.

“A diferença entre homens e mulheres é impressionante”, disse bilhar. “Isso pode significar que, em uma abordagem de medicina de precisão do trauma, damos inibidores a gasdermin D às mulheres e a uma droga ou combinação diferente de drogas aos homens”.

Os próximos passos provavelmente envolverão grandes ensaios em animais, potencialmente seguidos por ensaios clínicos em humanos, para refinar ainda mais quem mais se beneficiará de tais tratamentos. Simultaneamente, os medicamentos de próxima geração podem ser desenvolvidos para atingir mais seletivamente a gasdermin D e minimizar possíveis efeitos colaterais, disse o bilhar.