Novas pesquisas mostram que os astrócitos são atores ativos na neuromodulação

Uma vez pensado para desempenhar uma função de apoio no cérebro, uma nova pesquisa publicada em Ciência Mostra que as células astrogliais não neuronais desempenham um papel de liderança na regulação da atividade dos neurônios e suas conexões.

Em 2019, os pesquisadores da Janelia descobriram o papel crítico das células gliais chamadas astrócitos radiais no controle de um importante comportamento de “desistência” no peixe -zebra. Eles descobriram que os astrócitos agem como um balcão, dizendo a um peixe para parar de nadar quando não está chegando a lugar nenhum – um comportamento crucial para a sobrevivência. Mas os cientistas não sabiam como os astrócitos se comunicaram com os neurônios para controlar essa ação.

Pesquisadores de Janelia e Harvard agora decifraram essa conversa, revelando como os astrócitos desencadeiam um circuito bioquímico que regula a atividade neuronal e faz com que o peixe pare de nadar.

Enquanto os neurotransmissores permitem a comunicação rápida entre neurônios individuais que dura milissegundos, neuromoduladores como o circuito descobertos no novo trabalho em populações de neurônios para ajustar os sinais neuronais em escalas de tempo que são mais de mil vezes mais lentas, permitindo comportamento flexível em escala de tempo de segundos aos minutos.

O novo trabalho ajuda a descobrir como esses neuromoduladores atingem os neurônios e revela um papel significativo da astroglia na neuromodulação. Também destaca a importância de incluir informações sobre células não neuronais em pesquisas sobre como o cérebro funciona.

“Acho que a visão predominante é que muitos dos cálculos importantes para o comportamento saem dos padrões de conectividade entre os neurônios”, diz Alex Chen, um doutorado conjunto. Aluno do laboratório Ahrens em Janelia e o laboratório da Ingert em Harvard, que liderou a nova pesquisa.

“Este trabalho mostra que precisamos entender os cálculos bioquímicos e outras formas de informações não neuronais e combiná-las com informações sobre as conexões entre os neurônios para realmente entender o que o cérebro está fazendo”.

Compreender como os neuromoduladores fluem dos astrócitos para os neurônios também pode ser importante para o tratamento de condições psiquiátricas, diz Misha Ahrens, líder do grupo sênior da Janelia, uma autora sênior da nova pesquisa.

“A inclusão dessas vias com mais frequência em estudos de condições psiquiátricas faz muito sentido”, diz Ahrens. “Saber que grande parte da neuromodulação subjacente à função cerebral e da disfunção flui através dos astrócitos suporta, considerando esse novo grupo de células como um potencial alvo terapêutico”.

Descobrindo a conversa

O novo trabalho se baseia na pesquisa anterior de 2019, também liderada pelo Ahrens Lab, que descobriu o papel dos astrócitos radiais no comportamento de “desistir”. Essa pesquisa descobriu que, como o peixe percebe que não está chegando a lugar algum, nada mais e as atividades de astroglia aumentam. Quando a atividade de astroglia atinge um limiar, as células sinalizam os neurônios no peixe para parar de nadar.

A equipe descobriu que os neurônios sinalizam astroglia para aumentar sua atividade, liberando um neurotransmissor chamado noradrenalina, que desencadeia a astroglia para acumular cálcio interno. Mas eles não sabiam como os astrócitos se comunicaram de volta aos neurônios para fazer com que o peixe parasse de nadar.

Na nova pesquisa, a equipe usou uma variedade de sensores para descobrir quais moléculas os astrócitos liberaram quando foram ativados. Eles descobriram que, quando o cálcio era elevado em astrócitos, o ATP foi liberado no espaço extracelular entre as células. Além disso, eles mostraram que os astrócitos, não os neurônios, liberaram este ATP.

Embora o ATP seja amplamente conhecido por ser uma molécula de transporte de energia que alimenta quase todos os processos dentro das células, ele também pode atuar como uma molécula de sinalização nos neurônios através de diferentes tipos de receptores. No entanto, quando os pesquisadores bloquearam esses receptores ATP, eles não viram nenhuma mudança no comportamento do peixe -zebra.

Isso sugeriu que o ATP liberado da Astroglia não estava agindo diretamente nos neurônios, mas foi quebrado. Pesquisas anteriores mostraram que, quando o ATP é liberado extracelularmente, as enzimas o convertem em adenosina – um dos componentes do ATP e um neuromodulador conhecido no cérebro.

Os pesquisadores descobriram que, quando bloquearam os receptores de adenosina nos neurônios, o comportamento desistindo foi suprimido. Isso indicou que a via extracelular divide o ATP em adenosina, que ativa os receptores em neurônios que fazem com que o peixe desista e pare de nadar.

“Foi surpreendente para mim porque parece um caminho tão indireto”, diz Chen. “Primeiro de tudo, uma célula não neuronal está envolvida e, em segundo lugar, existe esse circuito bioquímico em vez de algum tipo de circuito neuronal que implementa esse comportamento”.

Os pesquisadores acham que esse tipo de circuito bioquímico permite que a modulação ocorra em uma escala de tempo mais lenta, em comparação com as escalas de tempo muito rápidas dos circuitos neurais. Os pesquisadores também especulam que as enzimas que quebram o ATP poderiam desempenhar um papel importante na transmissão de sinal – potencialmente outro alvo para a terapêutica.

Além disso, a pesquisa complementar liderada por pesquisadores da Universidade de Washington, em St. Louis, mostra que a neuromodulação por noradrenalina no hipocampo em camundongos também flui através dos astrócitos para influenciar a comunicação entre os neurônios.

Uma via relacionada foi identificada em moscas e trabalhos publicados recentemente implicou um caminho semelhante em comportamentos depressivos em camundongos. Uma perspectiva recente do investigador da HHMI, Cagla Eroglu, também discute essas novas descobertas.

Esses estudos complementares levantam a possibilidade de que esse caminho possa estar em ação nos cérebros humanos e desempenhe um papel importante na função cerebral na saúde e na doença.

“Esse caminho parece ser conservado em moscas, peixes e mamíferos, por isso pode ser um motivo evolutivo de circuito antigo”, diz Chen.