Drogas experimentais podem beneficiar alguns pacientes com forma rara de ALS

Quando o neurologista e cientista de Columbia, Neil Shneider, fala com seus pacientes com ALS que se voluntariam para terapias experimentais, ele é inabalável e honesto. “Os pacientes sempre me perguntam: ‘O que posso esperar para sair disso?”‘, Diz Shneider. “E eu sempre digo, na maioria dos ensaios clínicos, nossa esperança é que possamos desacelerar a doença ou talvez até interromper a progressão”.

Portanto, foi uma grande surpresa quando alguns dos pacientes tratados com um medicamento experimental – uma terapia que emergiu dos esforços de pesquisa de Shneider – apresentou melhorias.

“Ao testar novos medicamentos para a ALS, não esperamos ver melhorias clínicas”, diz Shneider. “O que vimos em um paciente é realmente uma recuperação funcional sem precedentes. É surpreendente e profundamente motivador para nós, a comunidade de pesquisa da ALS, mas também a comunidade de pacientes com ALS”.

Histórias de sucesso notáveis

Dados de 12 pacientes – todos tratados com a nova terapia para uma forma rara de ELA causada por uma mutação genética em um gene chamado Fus – foram apresentados em uma série de casos publicada por Shneider online em A lancet.

Embora essas mutações genéticas sejam responsáveis ​​por apenas 1 a 2% dos casos de ALS, eles causam algumas das formas mais agressivas de ELA que começam em adolescentes e adultos jovens. Em pacientes com essas mutações, as proteínas Toxic Fus se acumulam nos neurônios motores que controlam os músculos do paciente, eventualmente matando os neurônios.

Dois dos pacientes da série de casos publicados mostraram uma resposta notável à terapia experimental, Ulefnersen (anteriormente conhecida como Jacifusen), desenvolvida por Shneider em colaboração com a Ionis Pharmaceuticals.

Uma jovem, que recebeu injeções da terapia desde o final de 2020, recuperou a capacidade de andar sem ajuda e respirar sem o uso de um ventilador, ambos perdidos anteriormente para a ALS. Ela viveu mais com esta doença do que qualquer outro paciente conhecido com essa forma de início juvenil de fus als.

O segundo paciente, um homem de 30 anos, era assintomático quando começou o tratamento, mas testes de atividade elétrica em seus músculos indicaram que os sintomas provavelmente surgiriam em breve. Em três anos de tratamento contínuo com o medicamento experimental, o homem ainda não desenvolveu sintomas de FUS-OLs e a atividade elétrica anormal em seus músculos melhorou.

No geral, após seis meses de tratamento, os pacientes da série sofreram uma diminuição de 83% em uma proteína chamada Luz de Neurofilamento, um biomarcador de danos nos nervos.

“Essas respostas mostram que, se intervirmos cedo o suficiente e perseguirmos o alvo certo no momento certo no curso da doença, é possível não apenas retardar a progressão da doença, mas na verdade reverter algumas das perdas funcionais”, diz Shneider. “É também um exemplo maravilhoso de medicina de precisão e desenvolvimento terapêutico baseado na ciência e uma compreensão da biologia da doença”.

Embora a maioria dos outros pacientes sintomáticos da série não tenha sobrevivido à sua doença agressiva, Shneider diz que “vários aparentemente se beneficiaram do tratamento. A progressão de sua doença diminuiu e eles viveram uma vida mais longa como conseqüência”.

A série de casos também mostrou que o medicamento é seguro e bem tolerado, sem eventos adversos graves relacionados ao medicamento.

Seguindo os resultados do primeiro desses pacientes, um ensaio clínico global do medicamento está em andamento.

“Agora estamos aguardando ansiosamente esses resultados, que esperamos levar à aprovação de Ulefnersen”, disse Shneider.

A história por trás de Ulefnersen

O desenvolvimento de Ulefneren começou como um esforço para ajudar um único paciente e se tornou um ensaio clínico em larga escala que poderia ajudar muitos pacientes com essa forma agressiva de ELA.

Shneider testou a terapia pela primeira vez há seis anos em um paciente de Iowa, Jaci Hermstad, cujo gêmeo idêntico havia morrido da doença anos antes. Shneider trabalhou com a Ionis Pharmaceuticals para desenvolver um medicamento, nunca testado em pessoas, que pode retardar a progressão dos sintomas de Jaci.

Ele tinha boas razões para acreditar que a droga poderia funcionar. Apenas alguns anos antes, sua pesquisa em ratos revelou que as mutações do FUS fazem com que as células façam proteínas tóxicas para os neurônios motores. Os resultados sugeriram que a redução dos níveis de proteínas Fus tóxicas poderia prevenir ou retardar o início e a progressão da ALS.

Shneider acreditava que o medicamento poderia ser uma maneira poderosa de reduzir as proteínas FUS. O medicamento pertence a uma classe emergente e altamente promissora que usa peças curtas de DNA, chamadas oligonucleotídeos antisense, ou asos, para silenciar genes específicos e interromper a produção das proteínas que eles codificam.

Ulefneren foi projetado para silenciar o gene Fus e reduzir a produção de proteínas fus tóxicas e normais. “Como também descobrimos que os neurônios maduros toleram uma redução da proteína FUS normal, nossos estudos forneceram a justificativa para o tratamento de pacientes com FUS-ALS com esse medicamento”, diz Shneider.

Em 2019, Shneider solicitou permissão do FDA para administrar Ulefneren a Jaci por meio de seu programa de acesso expandido, às vezes chamado de “uso compassivo”.

Desde então, pelo menos 25 pacientes foram tratados com Ulefnersen (originalmente chamado Jacifusen para Jaci Hermstad) em todo o mundo em programas de acesso expandido, incluindo as dúzias de pacientes descritos em A lancet artigo.