Proteínas de ligação a RNA na superfície celular

Em 2021, a pesquisa liderada por Ryan Flynn, MD, Ph.D. e seu mentor, Nobel Laureate Carolyn Bertozzi, Ph.D., abriram um novo capítulo em biologia, caracterizando um novo tipo de jogador na superfície celular: glicornas. Estendendo esta descoberta recentemente em CélulaFlynn e colegas mostraram que os glicornas formam grupos altamente organizados com proteínas de ligação ao RNA na superfície celular. Esses clusters parecem regular a comunicação entre as células e seu ambiente.

Agora, relatando Biotecnologia da naturezaA equipe de Flynn no programa de células-tronco no Boston Children’s Hospital e no Centro de Distúrbios e Distúrbios do Sangue Dana-Farber/Boston demonstra uma primeira aplicação dessa nova biologia: combate ao câncer.

Com colaboradores do Instituto de Células-tronco de Cambridge (Reino Unido), liderado por Konstantinos Tzelepis, Ph.D. e Maria Eleftheriou, Ph.D., eles mostram que uma proteína de ligação ao RNA na superfície celular, NPM1, pode ser um alvo potente e seletivo para o tratamento de Myeloides leukemia.

Direcionando a proteína NPM1

A LMA, um câncer de sangue rapidamente progressivo, tem sido difícil de atingir terapeuticamente porque muitas de suas vias motrizes também são essenciais para células não cancerígenas, incluindo células-tronco sanguíneas.

“A doença pode ser insensível aos medicamentos existentes, ou os pacientes podem ser muito frágeis para obter terapêutica clássica, porque a toxicidade é muito alta”, diz Flynn.

Ele e seus colegas se concentraram no NPM1 porque as mutações no gene NPM1 foram fortemente implicadas nas LBC adultas – vivendo cerca de 60% dos casos não atribuídos a anormalidades cromossômicas. Embora o NPM1 seja normalmente encontrado dentro da célula, Flynn, Tzelepis e colegas mostram que, nas células AML malignas, ela é apresentada na superfície.

“A quantidade de NPM1 na superfície celular foi mais de dez vezes maior nas células leucêmicas em comparação com células saudáveis”, diz Flynn. “Foi fortemente expresso em células de quase todos os pacientes que analisamos. Havia mais de uma diferença de 100 vezes entre células-tronco cancerígenas e saudáveis; células-tronco sanguíneas normais quase não têm NPM1 em sua superfície”.

Por ser um marcador de superfície, o NPM1 é facilmente detectável com métodos simples e pode fornecer uma maneira de monitorar os pacientes. Mas a verdadeira beleza do NPM1 na superfície celular é que ela pode ser facilmente direcionada com agentes amplamente utilizados, como anticorpos.

Usando um anticorpo monoclonal direcionado a NPM1, os pesquisadores viram atividade antitumoral robusta em vários modelos in vivo de LBC, enquanto células sanguíneas e células-tronco não cancerígenas foram poupadas. Em quatro modelos separados de leucemia, os anticorpos neutralizaram a LBC e a sobrevivência prolongada, sem toxicidade aparente.

Mais emocionante, os anticorpos direcionaram efetivamente as células -tronco leucêmicas em amostras de medula óssea e modelos de camundongos.

“Isso é crítico, porque um punhado de células -tronco de leucemia pode regenerar o câncer, mesmo que pareça ser erradicado”, diz Flynn.

E quanto a outros cânceres?

Os benefícios potenciais da segmentação do NPM1 podem se estender a outros cânceres. A equipe testou 47 modelos de tumores sólidos humanos e de camundongo e descobriu que a maioria tinha npm1 na superfície celular em graus variados. Experimentos em camundongos sugeriram que os anticorpos monoclonais direcionados ao NPM1 da superfície celular podem ser eficazes contra certos tumores sólidos, incluindo câncer de próstata e colorretal.

“Encontrar alvos da superfície celular específicos para malignidades, mas poupadas em tecido saudável, tem sido um objetivo muito procurado para imuno-oncologia”, diz Benson George, MD, Ph.D., no Laboratório Flynn, que foi co-primeiro autor do novo artigo com Eleftheriou. “Muitos cânceres não possuem alças moleculares conhecidas que possam ser alavancadas com segurança para sinalizar o sistema imunológico para atacar. Um ótimo exemplo disso é o câncer colorretal, que tem uma incidência crescente”.

“O desenvolvimento de novas terapias contra o câncer depende em grande parte da descoberta da nova biologia do câncer”, diz Konstantinos Tzelepis, colaborador do Instituto de Cells Cell Cambridge (Reino Unido). “Estou muito satisfeito por nosso trabalho colaborativo ter levado à descoberta de uma abordagem promissora de biotecnologia para direcionar cânceres de necessidade médica não atendida. Nosso objetivo é entender melhor e agilizar a tradução desses novos antígenos para novos tratamentos eficazes”.

Em trabalhos futuros, a equipe planeja investigar por que as células estão trazendo o NPM1 para a superfície e para explorar se grupos de glicorna e proteínas de ligação ao RNA contêm outras moléculas-alvo relevantes para o câncer.

“Nossa hipótese é que trazer o NPM1 para a superfície celular é de alguma forma benéfico para o tumor”, diz Flynn. “Esta é realmente uma nova classe de antígenos tumorais”.