O subproduto do tumor bloqueia as células imunes de combater o câncer, oferecendo uma nova meta de tratamento

Uma equipe de pesquisadores da Universidade de Chicago, em colaboração com pesquisadores da Universidade de Pittsburgh, identificou um novo oncometabolito que se acumula em tumores e prejudica a capacidade das células imunes de combater o câncer.

O estudo, publicado em Biologia da Cells Naturedestaca como o ambiente metabólico dos tumores influencia a função das células T, que são células imunes críticas responsáveis ​​pela eliminação do câncer. A descoberta abre novas possibilidades para melhorar a imunoterapia contra o câncer, visando o metabolismo do tumor.

Barreiras metabólicas no microambiente tumoral

O microambiente tumoral-o ambiente complexo que envolve células cancerígenas-é frequentemente privado de nutrientes e oxigênio, particularmente em câncer de difícil tratamento, como o câncer de pâncreas. Para sobreviver a essas condições adversas, as células cancerígenas se adaptam reprogramando seu metabolismo.

As células T são essenciais para montar uma resposta imune eficaz contra tumores. No entanto, uma vez que entram no ambiente do tumor, eles são expostos a vários estressores que alteram seu desenvolvimento e função, empurrando -os em direção a um estado disfuncional e exausto.

A atividade das células T é fortemente regulada por seus processos metabólicos. Nos tumores, vasos sanguíneos anormais e o metabolismo interrompido das células cancerígenas levam à escassez de nutrientes e a um acúmulo de resíduos metabólicos. Esses desequilíbrios no microambiente do tumor podem interferir no metabolismo das células T, prejudicando sua capacidade de funcionar efetivamente.

“Estamos interessados ​​em explorar quais nutrientes estão presentes e quais estão faltando no microambiente tumoral”, disse Alexander Muir, Ph.D., professor assistente do Departamento de Pesquisa do Câncer de Ben May em Uchicago e co-senior autor do artigo.

O autor de co-senior, Greg Delgoffe, Ph.D., professor de imunologia da Universidade de Pittsburgh e diretor do Centro de Microambiente Tumoral no UPMC Hillman Cancer Center, elaborou: “As células cancerígenas têm um nutriente voraz, o que se alterava, no entanto, os células de alimentos que não têm um pouco de alimentos para os alimentos. Como esses metabólitos afetam a imunidade “.

Para entender melhor a paisagem metabólica, a equipe de Muir desenvolveu uma ferramenta capaz de medir a concentração de centenas de nutrientes normalmente encontrados em tumores. A equipe analisou 118 nutrientes principais para determinar quais deficiências metabólicas podem estar impulsionando a disfunção das células T em certos microambientes tumorais.

Uma descoberta surpreendente: não a escassez de nutrientes, mas o acúmulo de metabólitos

Em seu trabalho anterior, a equipe de Muir descobriu que as células T se multiplicam e funcionam de maneira diferente quando cultivadas em solução de nutrientes imitando os níveis de nutrientes encontrados em tumores. Seu último estudo se concentrou em entender como as células T funcionam na presença de produtos/condições metabólicos únicos encontrados nos tumores.

Os resultados do estudo foram surpreendentes: um excesso de um certo metabólito, em vez de uma escassez de nutrientes, parecia ser a causa da disfunção das células T. Sua análise das células T cultivadas em nutrientes semelhantes a tumores revelou um acúmulo incomumente alto de fosfoetanolamina, um metabolito que suprime a interação das células T com as células cancerígenas.

“Não temos certeza de como a fosfoetanolamina se acumula em quantidades tão altas, mas todo tumor que examinamos-se é humano ou rato-mostra um enorme acúmulo”, disse Muir. “Agora sabemos que esse metabolito interage com as células T e suprime sua capacidade de atingir e matar células cancerígenas. Pode representar uma estratégia comum que os tumores usam para evitar a detecção imune”.

Implicações para imunoterapia contra o câncer

As células T desempenham um papel central na defesa natural do corpo contra o câncer. Os tratamentos que aumentam a atividade das células T, como imunoterapias, revolucionaram o tratamento do câncer nos últimos anos. No entanto, essas terapias não funcionam para muitos pacientes, geralmente devido à disfunção de células T em tumores.

“Nossa abordagem não é apenas observar que as células T param de funcionar, mas para descobrir o que está acontecendo nos bastidores, para que possamos impedi -la no futuro”, disse Muir, que também é o líder assistente dos mecanismos moleculares do programa de pesquisa de câncer no Centro de Câncer Medicina Uchicago.

Os pesquisadores sugerem que medir metabólitos tumorais como a fosfoetanolamina pode servir como uma ferramenta de diagnóstico e ajudar a identificar novos alvos de medicamentos destinados a restaurar a função de células imunes em tumores.

“Ao entender melhor a paisagem metabólica dentro do microambiente do tumor, podemos esperar um tratamento mais eficaz que superem essas barreiras ocultas”, disse Muir.

Bloqueando o efeito do metabolito

A equipe de pesquisa agora está trabalhando para descobrir por que a fosfoetanolamina se acumula em tumores e desenvolver estratégias para bloquear seus efeitos nas células imunes.

Delgoffe acrescentou: “O futuro deste projeto é determinar se a fosfoetanolamina pode ser um biomarcador da carga tumoral ou mesmo a supressão imunológica induzida por tumor, o que poderia nos ajudar a determinar quem pode responder a terapias imunes ao câncer”.

Ele observou que “a equipe também está interessada em projetar estratégias terapêuticas da próxima geração para reduzir os níveis de fosfoetanolamina em tumores com o objetivo de limitar a imunossupressão e aumentar a imunoterapia”.

“Estamos realmente empolgados com isso, porque está nos dando uma maneira potencial de intervir e melhorar a função das células T no combate aos tumores”, disse Muir.

Autores adicionais incluem Yupeng Wang da Tsinghua Medical School, Pequim, China; Benjamin Cameron, Emerson Schoedel, William Gunn, Drew Wilfahrt, Bingxian Xie, Ronal Peralta, Dayana Rivadeneira da Universidade de Pittsburgh, Pittsburgh; Patrick Jonker, Konstantinos Lontos, Chufan Cai, Roya Amini Tabrizi e Hardik Shah da Universidade de Chicago, Chicago.