O modelo organoide integra microglia para estudar a inflamação no cérebro

Os organoides revolucionaram a ciência e a medicina, fornecendo plataformas para modelagem de doenças, testes de drogas e compreensão de processos de desenvolvimento. Embora não sejam réplicas exatas de órgãos humanos, eles oferecem idéias significativas.

O Grupo Siegert do Instituto de Ciência e Tecnologia da Áustria (ISTA) apresenta um novo modelo organoide que revela detalhes da resposta do sistema nervoso em desenvolvimento a infecções virais, como a rubéola. Esse modelo pode influenciar os testes farmacêuticos, beneficiando particularmente a segurança de medicamentos para mulheres grávidas.

Microglia são células especiais no cérebro humano. Como um Ranger diligente que supervisiona uma floresta e lida com infestações e incêndios florestais, a Microglia examina o ambiente cerebral para germes e inicia uma resposta anti-inflamatória para removê-los. Eles também monitoram a quantidade de neurônios (células nervosas) e suas conexões para garantir a função cerebral ideal na idade adulta.

Sandra Siegert e seu grupo de pesquisa no Instituto de Ciência e Tecnologia da Áustria (ISTA) se concentram nessas microglia e sua interação com os neurônios durante o desenvolvimento embrionário.

Em sua última publicação, o Siegert Group apresenta um novo modelo organoide cerebral que, pela primeira vez, incorpora microglia para imitar reações inflamatórias e seu tratamento. Os resultados são publicados no Jornal de Neuroinflamação.

Rubéola

Pequenos pontos vermelhos com coceira com coceira que se espalham do rosto pelo corpo são uma experiência comum para pais com filhos que sofrem de rubéola.

Para crianças e adultos, a infecção é leve; No entanto, se contratado quando grávida, pode ter sérias implicações. A rubéola é classificada nas chamadas “infecções da tocha” (toxoplasmose, outros, rubéola, citomegalovírus, herpes simplex), que podem ser transmitidos de uma pessoa grávida para o feto em desenvolvimento, causando malformações do cérebro feal e, assim

Compreender como essas infecções virais afetam o desenvolvimento do cérebro humano é crucial. Ph.D. A estudante Verena Schmied, juntamente com a professora Sandra Siegert e seu grupo de pesquisa na ISTA, decidiu descobrir algumas respostas. Os organoides da retina-um dos primeiros modelos específicos de região cerebral estabelecidos com trajetórias de desenvolvimento conhecidas e arquitetura celular-forneceu para serem altamente úteis.

Estruturas 3D que imitam o cérebro humano

Para obter um organoide, você começa, por exemplo, com células da pele de uma pessoa. Essas células são então reprogramadas ou “recolocadas na configuração da fábrica” ​​para obter células-tronco pluripotentes versáteis-chamadas células-tronco pluripotentes induzidas pelo homem (HIPSCs) induzidas pelo homem (HIPSCs). Dadas as circunstâncias certas, o HIPSCS pode se transformar em qualquer outro tipo de célula. Com fatores de crescimento especiais, nutrientes e restrições ambientais, o HIPSCS se agrupa e se auto-organiza-se em organoides retinianos maduros em uma placa de Petri.

“Os organoides da retina nos permitem recapitular etapas importantes do desenvolvimento do cérebro fetal precoce”, diz Schmied.

Para fazer declarações precisas, esses organoides devem se parecer estreitamente a coisa real. Modelos organoides recentes da região cerebral para testar infecções virais durante o desenvolvimento do cérebro, no entanto, não incluíram microglia que geralmente estão presentes em estágios muito precoces de desenvolvimento.

Para mudar essa noção, os cientistas adicionaram microglia aos organoides da retina e usaram cores e microscópios fluorescentes para verificar sua integração bem -sucedida.

Entre os neurônios manchados de azul, os delicados corpos da microglia eram proeminentemente visíveis em rosa brilhante. Um belo momento para Siegert, que lembra: “Ver um organoide cheio de microglia integrada e como eles se distribuíram foi realmente notável”.

O que acontece após uma infecção viral?

Os pesquisadores investigaram como seus organoides agiram sobre infecção viral. “Mimamos a infecção viral por uma molécula sintética que é reconhecida como um componente viral e comparamos os organoides com e sem microglia”, continua Schmied.

A infecção viral distrai as propriedades da microglia, fazendo com que elas abordem essa infecção induzindo uma resposta inflamatória. A mudança resulta em um excesso de divisão de neurônios, o que pode interferir na montagem adequada do circuito neuronal, causando defeitos neurodesenvolvidos.

“A presença de microglia replica as características observadas em uma condição inflamatória e realmente representa as consequências negativas no sistema nervoso. Esse efeito negativo não seria visto quando não teríamos microglia no sistema”, explica Siegert.

Ibuprofeno e o dilema ‘off-label’ durante a gravidez

Embora evitável por uma vacina, não há tratamento antiviral específico para rubéola além de medicamentos anti-inflamatórios como o ibuprofeno. Para ver como o ibuprofeno afeta o cérebro em desenvolvimento, os cientistas administraram o analgésico aos organoides infectados com vírus.

Depois de administrar o ibuprofeno, as alterações mediadas por inflamatórios foram reduzidas e o ambiente neuronal normal foi restaurado. Isso aconteceu apenas na presença de microglia, sugerindo que o ibuprofeno exerce seus efeitos protetores durante o desenvolvimento embrionário, inibindo duas enzimas inflamatórias – Cox 1 e Cox 2 – dos quais o COX 1 é específico para microglia.

“Nosso artigo mostra que é fundamental ter modelos organoides cerebrais da microglia para imitar reações inflamatórias e seu tratamento. Se falta a microglia, os efeitos podem ser supervisionados”, resume Siegert.

Um fato que é muito importante à luz do recente desenvolvimento de modelos organoides cerebrais e hIPSCs que estão sendo usados ​​para testes e pesquisas de drogas: esses modelos precisam ser o mais realistas possível e, como agora mostrado, isso requer microglia.

O novo modelo do Siegert Group pode servir como uma plataforma para mais investigações, potencialmente beneficiando as mães expectantes. Embora os analgésicos comumente usados ​​como ibuprofeno ou paracetamol sejam considerados seguros para adultos, eles não foram testados em mulheres grávidas.

Existem inúmeras razões para isso, incluindo preocupações éticas, implicações de custo e riscos legais. As incertezas que os acompanham geralmente resultam em uso “off-label”.