Deficiência de síntese de proteínas mitocondriais ligada à anemia fetal

Uma equipe de pesquisa do Centro Internacional de Pesquisa para Ciências Médicas (IRCMs) da Universidade de Kumamoto identificou um novo mecanismo que liga a anemia fetal à distribuição intracelular de ferro intracelular devido à síntese de proteínas mitocondriais prejudicadas.

Neste estudo, um modelo de camundongo com um nocaute da enzima de modificação de tRNA mitocondrial (MTO1) exibiu a síntese de proteína mitocondrial defeituosa, revelando um mecanismo molecular anteriormente desconhecido. Essas descobertas podem melhorar nossa compreensão de doenças relacionadas a ferro e abrir a porta para novas abordagens terapêuticas.

A equipe foi liderada pelo Dr. Tatsuya Morishima (professor, pesquisador de Wakakusu na IRCMS) e pelo Prof. Hitoshi Takizawa. A pesquisa foi publicada em Avanços científicos.

Visão geral do estudo

A maioria das proteínas é sintetizada no citosol. No entanto, uma proporção muito pequena é sintetizada dentro das mitocôndrias, essenciais para a produção de energia. Tradicionalmente, a síntese de proteínas nas mitocôndrias tem sido considerada principalmente responsável pela produção de ATP. Os TRNAs mitocondriais sofrem diversas modificações químicas que são pós-transcricionalmente introduzidas pelas enzimas de modificação de tRNA, e essas modificações químicas desempenham um papel crucial para a síntese de proteínas eficientes.

Uma enzima chave nesse processo é o MTO1, que facilita a síntese de proteínas mitocondriais modificando os tRNAs mitocondriais. É conhecido como uma enzima importante indispensável para a sobrevida, e as mutações no gene MTO1 têm sido associadas a anemia grave em pacientes. No entanto, não se sabe se a síntese de proteínas mitocondriais prejudicadas causa distúrbios hematológicos.

Principais descobertas

Para investigar isso, a equipe gerou um modelo de camundongo no qual o gene MTO1 foi eliminado exclusivamente em células hematopoiéticas. Todos esses ratos morreram antes do nascimento e seu desenvolvimento fetal foi marcado por anemia grave. Como a produção de células sanguíneas ocorre principalmente no fígado fetal, a equipe analisou essas células hepáticas fetais e descobriu que a formação do complexo de oxphos mitocondrial (fosforilação oxidativa) foi severamente prejudicada nas células knockout para Mto1.

Os complexos oxphos normalmente incorporam várias formas de ferro em suas estruturas, mas nessas células nocautes, a distribuição intracelular de ferro foi severamente desequilibrada. Os níveis de ferro mitocondrial diminuíram, enquanto os níveis de ferro citosólico aumentaram significativamente.

O ferro citosólico excessivo estimulou a superprodução do heme, um componente importante da hemoglobina importante para o transporte de oxigênio nos glóbulos vermelhos. Posteriormente, o excesso de acúmulo de heme induziu o estresse celular aos glóbulos vermelhos, resultando em anemia. Essa interrupção na distribuição intracelular de ferro devido à síntese de proteínas mitocondriais prejudicadas fornece um novo entendimento da base molecular da anemia fetal.

Este estudo revela um papel anteriormente não reconhecido da síntese de proteínas mitocondriais na manutenção da distribuição intracelular de ferro adequada, garantindo a formação adequada dos complexos mitocondriais de oxphos. A interrupção desse processo pode levar à anemia letal no estágio fetal. Essas descobertas não apenas destacam um novo mecanismo molecular que poderia promover nossa compreensão de doenças relacionadas ao ferro, mas também abriga o caminho para novas estratégias terapêuticas.