A história natural dos pacientes pediátricos com distúrbios relacionados à SCN8A pode levar a ensaios clínicos

Pesquisadores da Epilepsy Neurogenetics Initiative (Engin) no Hospital Infantil da Filadélfia (CHIC) concluíram um estudo abrangente de história natural dos distúrbios relacionados à SCN8A, que representam um espectro de sintomas neurológicos.

O estudo, usando informações clínicas retrospectivas analisadas por meio de novos métodos de análise de dados, revelou uma variedade de tipos de convulsões e características do desenvolvimento neurológico e identificou possíveis alvos para futuros ensaios clínicos. As descobertas são publicadas em Neurologia.

O Engin avalia e cuidam de crianças com epilepsias difíceis de tratar ou inexplicáveis, síndromes de epilepsia genética e outros distúrbios genéticos do desenvolvimento neurológico. Variantes em certos genes têm sido associadas a síndromes de epilepsia e outros distúrbios. As variantes patogênicas no gene SCN8A causam um espectro de condições neurológicas, incluindo epilepsia variando em gravidade de crises leve a grave, atrasos no desenvolvimento, transtorno do espectro do autismo e distúrbios de movimento.

Os distúrbios relacionados ao SCN8A estão entre as epilepsias genéticas mais comuns e o tratamento de crianças com essas condições é um desafio devido à falta de tratamentos de precisão e porque a história geral dessas condições ao longo da vida útil é pouco conhecida. Em particular, o curso do tempo dos sintomas clínicos, ou fenótipos, associados a esses distúrbios, permanece amplamente incomparável devido à ampla gama de variabilidade e tamanhos de população limitados estudados anteriormente.

“Desde a descoberta inicial em 2012, os distúrbios relacionados ao SCN8A receberam atenção significativa, dada a frequência da condição e porque o SCN8A representa um potencial alvo terapêutico”, disse o autor de estudo sênior Jillian McKee, MD, PhD, um epileptologista do Engin especializado em distúrbios neurogenéticos no Chop.

“No entanto, para avançar em direção ao nosso objetivo de lançar ensaios clínicos para esses pacientes, a compreensão da história natural desses distúrbios é fundamental para o desenvolvimento de medidas de resultados e a identificação dos principais períodos de intervenção”.

Neste estudo, os pesquisadores utilizaram dados de registros médicos eletrônicos de 82 pacientes com distúrbios relacionados ao SCN8A e compararam essas informações a uma coorte de 2.833 pacientes com outras epilepsias genéticas. Para ajudar a padronizar as informações clínicas em registros médicos eletrônicos, os pesquisadores empregaram a ontologia do fenótipo humano (HPO), um dicionário de mais de 15.000 termos, para ajudar a padronizar como as informações clínicas podem ser analisadas, acelerando a integração da medicina de precisão na prática clínica.

O estudo constatou que pacientes com distúrbios relacionados ao SCN8A apresentaram mais de 10 vezes o risco de desenvolver crises bilaterais tônicas-clônicas já que um ano de idade, fato que anteriormente não era apreciado. Variantes de SCN8A de ganho de função, que aumentam a atividade do canal de sódio, levam a um risco aumentado de convulsões desde os 6 meses de idade e o atraso no desenvolvimento global dos 3 meses de idade quando comparado à coorte mais ampla de pacientes com SCN8A.

Pacientes com variantes de perda de função, por outro lado, eram mais propensos a ter crises atípicas de ausência, que envolvem casos de “fugir”, com cerca de quatro anos de idade.

Na infância posterior, os pacientes com a variante recorrente de SCN8A de p.arg1617gln foram mais propensos a ter convulsões focais, enquanto pacientes com a variante P.ASN1877ser eram mais propensos a sofrer crises de início generalizado. Um entendimento dessas correlações do genótipo-fenótipo será crítico ao projetar medidas de resultados e selecionar participantes para futuros ensaios clínicos.

Além disso, o uso de bloqueadores de canais de sódio para ajudar a gerenciar a epilepsia do SCN8A foi mais eficaz em pacientes com variantes de ganho de função, bem como pacientes cujas variantes ainda não foram caracterizadas funcionalmente, sugerindo que algumas dessas variantes também podem ser variantes de ganho de função.

“Nossa análise descobriu que há uma carga significativa de desenvolvimento em distúrbios relacionados ao SCN8A com características únicas que diferenciam essas condições de outras epilepsias”, disse McKee. “Saber como as características únicas dos distúrbios relacionados ao SCN8A se desenvolvem ao longo do tempo é o primeiro passo em direção à prontidão para ensaios clínicos, para que possamos ajudar nossos pacientes com essas condições graves”.