Os cientistas descobrem como reativar o ‘switch de matar’ molecular do câncer

O splicing alternativo de RNA é como um editor de filmes que corta as cenas da mesma filmagem para criar versões diferentes de um filme. Ao selecionar quais cenas manter e quais deixar de fora, o editor pode produzir um drama, uma comédia ou até mesmo um thriller – todos da mesma matéria -prima. Da mesma forma, as células consomem o RNA de maneiras diferentes para produzir uma variedade de proteínas a partir de um único gene, ajustando sua função com base na necessidade. No entanto, quando o câncer reescreve o roteiro, esse processo dá errado, alimentando o crescimento e a sobrevivência do tumor.

Em um estudo recente relatado na edição de 15 de fevereiro da Comunicações da naturezacientistas do Jackson Laboratory (JAX) e da UConn Health não apenas mostram como o câncer seqüestra essa emenda e reorganização fortemente regulamentada do RNA, mas também introduzem uma potencial estratégia terapêutica que pode diminuir ou até reduzir tumores agressivos e difíceis de tratar. Essa descoberta pode transformar como tratamos cânceres agressivos, como câncer de mama triplo negativo e certos tumores cerebrais, onde as opções atuais de tratamento são limitadas.

No coração deste trabalho, liderado por Olga Anczuków, professor associado da JAX e líder de co-programas no Jax Cancer Center, designado pela NCI, são pequenos elementos genéticos chamados exons de veneno, o próprio “interruptor off” da natureza para produção de proteínas. Quando esses exons são incluídos em uma mensagem de RNA, eles desencadeiam sua destruição antes que uma proteína possa ser feita – preventando a atividade celular prejudicial. Nas células saudáveis, os exons de veneno regulam os níveis de proteínas -chave, mantendo a maquinaria genética sob controle. Mas no câncer, esse mecanismo de segurança geralmente falha.

Anczuków e sua equipe, incluindo Nathan Leclair, um MD/Ph.D. O estudante de pós -graduação da UConn Health e o Jackson Laboratory que lideraram a pesquisa, e Mattia Brugiolo, pesquisadora da equipe que contribuiu com sua experiência, descobriu que as células cancerígenas suprimem a atividade do exon veneno em um gene crítico chamado TRA2β. Como tal, os níveis de proteína TRA2β aumentam dentro de células cancerígenas, causando proliferação de tumores.

Além disso, a equipe encontrou uma correlação entre os níveis de exons de veneno e os resultados dos pacientes. “Mostramos pela primeira vez que baixos níveis de inclusão de exon venenos no gene TRA2β estão associados a maus resultados em muitos tipos diferentes de câncer, e especialmente em cânceres agressivos e difíceis de tratar”, disse Anczuków. Isso inclui câncer de mama, tumores cerebrais, câncer de ovário, câncer de pele, leucemias e câncer colorretal, explicou Anczuków.

Anczuków, Leclair e Brugiolo continuaram a ver se eles poderiam aumentar a inclusão do exon veneno no gene tra2β e reativar o interruptor de morte. Eles encontraram sua resposta em oligonucleotídeos antisense (ASOS) – fragmentos de RNA síntéticos que podem ser projetados para aumentar a inclusão do exon veneno de maneiras específicas. Quando introduzidos nas células cancerígenas, as ASOs acertaram efetivamente o interruptor genético, restaurando a capacidade natural do corpo de degradar o excesso de RNA TRA2β e inibir a progressão do tumor.

“Descobrimos que o ASOS pode aumentar rapidamente a inclusão do exon veneno, enganando essencialmente a célula cancerígena para desligar seus próprios sinais de crescimento”, disse Leclair. “Esses exons de veneno funcionam como um reostato, ajustando rapidamente os níveis de proteínas – e isso pode tornar a ASOS uma terapia altamente precisa e eficaz para cânceres agressivos”.

Curiosamente, quando os pesquisadores removeram completamente as proteínas TRA2β usando a edição de genes CRISPR, os tumores continuaram a crescer – sugerindo que o direcionamento do RNA em vez da proteína poderia ser uma abordagem mais eficaz. “Isso nos diz que o RNA contendo veneno-exon não apenas silencia o tra2β”, explicou Anczuków. “Provavelmente sequestra outras proteínas de ligação ao RNA, criando um ambiente ainda mais tóxico para células cancerígenas”.

Mais estudos refinarão terapias baseadas em ASO e explorarão sua entrega aos tumores. No entanto, os dados preliminares sugerem que as ASOs são altamente específicas e não interferem na função celular normal, tornando -as candidatas promissoras para futuros tratamentos contra o câncer.