O cromossomo x ‘silencioso’ dá um impulso ao cérebro feminino envelhecido

Os pesquisadores da UCSF podem ter descoberto como o cérebro feminino permanece resiliente no envelhecimento, respondendo a uma pergunta antiga de como a maioria das mulheres sobrevive aos homens e mantém suas habilidades cognitivas por mais tempo.

As fêmeas carregam dois cromossomos x. Um deles está escondido em um canto na célula chamado corpo de Barr, onde não pode expressar muitos genes, e os cientistas pensaram que não fazia nada.

Mas a equipe da UCSF descobriu que, quando as ratos femininas atingiram o equivalente a cerca de 65 anos humanos, seu segundo x ‘silencioso’ começou a expressar genes que reforçam as conexões do cérebro, aumentando a cognição.

“No envelhecimento típico, as mulheres têm um cérebro que parece mais jovem, com menos déficits cognitivos em comparação com os homens”, disse Dena Dubal, MD, Ph.D., professora de neurologia e David A. Coulter, cadeira doado em envelhecimento e doença neurodegenerativa na UCSF. Ela é a autora sênior do novo artigo, que aparece em 5 de março em Avanços científicos. “Esses resultados mostram que o X silencioso nas fêmeas realmente coloca no final da vida, provavelmente ajudando a diminuir o declínio cognitivo”.

Ouvindo sussurros do silencioso x

Para rastrear se algum genes no Silent X pode, de fato, ser ativo, dubal colaborou com o especialista em genômica Vijay Ramani, Ph.D., professor da UCSF e investigador do Instituto Gladstone de Ciência de Dados e Biotecnologia e Barbara Panning, Ph.D., Professor de Bioquímica da UCSF.

Os cientistas criaram camundongos híbridos de duas cepas diferentes de camundongo de laboratório e projetaram o cromossomo X a partir de uma cepa a ser silenciosa. Como eles conheciam o código genético para cada cepa, eles poderiam rastrear a fonte de quaisquer genes expressos de volta a cada cromossomo X.

Em seguida, eles mediram a expressão gênica no hipocampo-uma região cerebral-chave para aprendizado e memória que se deteriora durante o envelhecimento-em camundongos fêmeas de 20 meses, que eram semelhantes a humanos de 65 anos.

Surpreendentemente, em vários tipos diferentes de células do hipocampo, o cromossomo X que deveria ser silencioso expressou cerca de 20 genes. Muitos deles desempenham um papel no desenvolvimento do cérebro, bem como na deficiência intelectual.

“O envelhecimento havia despertado o X adormecido”, disse Dubal.

“Nós imediatamente pensamos que isso poderia explicar como os cérebros das mulheres permanecem resilientes no envelhecimento típico, porque os homens não teriam esse X extra”, disse Margaret Gadek, uma estudante de graduação no MD Ph.D. Programa na UCSF e primeiro autor do artigo.

Um X não tão silencioso leva a um fator de restauração cerebral

Um dos 22 genes que “escaparam” no silenciamento no cromossomo X, PLP1, se destacaram para os pesquisadores. O PLP1 ajuda a construir o isolamento neural, ou mielina, que envolve os fios do cérebro, para que eles possam transmitir seus sinais.

Os ratos femininos antigos tinham mais PLP1 no hipocampo do que os ratos masculinos velhos, sugerindo que o PLP1 extra do segundo cromossomo X havia feito a diferença.

Para testar se o PLP1 poderia explicar a resiliência do cérebro feminino, a equipe expressou artificialmente o PLP1 no hipocampo de camundongos velhos femininos e masculinos. O PLP1 extra forneceu um impulso cerebral em ambos os sexos, e esses ratos se saíram melhor nos testes de aprendizado e memória.

Dubal e seus colegas estão agora investigando se o segundo X também pode ser ativo em mulheres mais velhas. Eles têm motivos para acreditar que pode: uma análise do tecido cerebral doado de homens e mulheres mais velhos, facilitado por Katilin Casaletto, professor de neurologia no centro de memória e envelhecimento da UCSF, descobriu que apenas as mulheres tinham elevadas PLP1.

“A cognição é um dos nossos maiores problemas biomédicos, mas as coisas são mutáveis ​​no cérebro envelhecido, e o cromossomo X claramente pode nos ensinar o que é possível”, disse Dubal. “Existem intervenções que podem ampliar genes como o PLP1 do cromossomo X para diminuir o declínio – para mulheres e homens – à medida que envelhecemos?”