O acúmulo de amônia mata células hepáticas, mas pode ser evitado usando o medicamento existente

Altos níveis de amônia matam células hepáticas, danificando as mitocôndrias que alimentam as células. Mas isso pode ser evitado usando um medicamento existente devido ao início dos ensaios clínicos, encontra um novo estudo em ratos liderados por pesquisadores da UCL.

O estudo, publicado em Avanços científicosé o primeiro a observar que o acúmulo de amônia (hiperammonemia) pode prejudicar as células hepáticas e a primeira a descrever como esse dano ocorre em modelos de camundongos clinicamente relevantes para os seres humanos.

Sabe -se que a hiperammonemia causa disfunção cerebral naqueles com doença hepática, mas a falta de tratamentos eficazes para a condição significou que o prognóstico para os pacientes é frequentemente ruim.

O professor Rajiv Jalan, autor sênior do estudo do Instituto UCL de Saúde Fígado e Digestivo, disse: “A amônia é uma toxina que geralmente é limpa do corpo através do ciclo da uréia, que ocorre no fígado. Sabemos que a doença do fígado acumula a amônia e isso pode levar a problemas, inclusive no cérebro.

“Neste estudo, demonstramos que a amônia mata as células do fígado, danificando as mitocôndrias, que – se destacam de seu papel na limpeza de amônia do corpo – também atuam como a potência das células. É um ciclo vicioso em que quanto mais as mitocôndrias estão danificadas, mais amônia se acumula, que neve em breakfast”.

Dos 100 milhões de pessoas no mundo com cirrose (cicatrizes do fígado), cerca de três milhões são hospitalizados com um episódio de confusão ou coma associado a níveis elevados de amônia no sangue e nos tecidos cerebrais, com 10 a 15% deles que se espera morrer dentro de três meses após o episódio.

Em notícias promissoras para esses pacientes, a pesquisa demonstrou que um medicamento existente, chamado YAQ-005 (anteriormente conhecido como TAK-242), pode interromper os danos às mitocôndrias nas células hepáticas, permitindo que eles façam seu trabalho de converter a amônia em uréia para que possa ser excretada como urina (um processo chamado ciclo de uréia).

O YAQ-005, patenteado pela UCL Business (UCLB), a empresa de comercialização da UCL, e licenciado para a empresa de spinout da UCL Yaqrit, está atualmente em um ensaio clínico de fase II para insuficiência hepática aguda-crônica, uma condição relacionada à cirrose.

Os autores acreditam que o medicamento também pode ser eficaz para crianças com distúrbios do ciclo de uréia e outras doenças genéticas que levam a níveis aumentados de amônia, causando disfunção mitocondrial (mitocondriopatias hepáticas).

No estudo, os pesquisadores observaram que, em dois modelos de camundongos, os níveis elevados de amônia causaram um aumento em duas proteínas, chamadas RIPK1 e RIPK3, o que leva a danos mitocondriais e uma forma perigosa de morte celular que não apenas prejudica o fígado, mas também outros órgãos, incluindo o sistema imune.

Também houve aumento da atividade na via de sinalização de TLR4, que alerta o sistema imunológico quando os patógenos são detectados e é conhecido por induzir a produção de proteínas RIPK1.

Os aumentos em RIPK1 e RIPK3 corresponderam ao aumento da cicatrize e da morte de células hepáticas, provando que a amônia causa diretamente a lesão hepática pela primeira vez.

A equipe então administrou dois medicamentos, RIPA-56 para bloquear a via RIPK1 e YAQ-005 para impedir a ativação da via TLR4, o que levou a uma redução significativa na lesão hepática e na morte celular nos ratos.

O Dr. Annearein Kerbert, primeiro autor do estudo do UCL Institute for Health Health e Leiden University Center, disse: “Drogas direcionadas para evitar a progressão da doença hepática crônica atualmente não existe. Neste estudo, mostramos que o potencial do medicamento é que o fígado pode ser o que se pode fazer o fígado dos efeitos toxices de hiperommonia. Investigar isso ainda mais em estudos clínicos de prova de conceito “.

Um ensaio clínico de fase II para YAQ-005 deve começar a recrutar pacientes com insuficiência hepática em meados de 2025, o que fornecerá a primeira prova de conceito para esse tratamento em pacientes humanos.

Troels Jordansen, CEO da Yaqrit, acrescentou: “Estamos ansiosos para avançar esse medicamento inovador, licenciado da UCL, para ensaios de fase II em insuficiência hepática aguda e crônica. Essa é uma condição complicada com risco de vida e há uma necessidade urgente de novas abordagens”.