Molécula de ocorrência naturalmente rivais de ozempic em perda de peso, Efeitos colaterais evitados

Uma molécula de ocorrência natural identificada por pesquisadores de medicina de Stanford parece semelhante ao semaglutídeo – também conhecido como ozempic – em suprimir o apetite e reduzir o peso corporal. Notavelmente, os testes em animais também mostraram que funcionou sem alguns dos efeitos colaterais da droga, como náusea, constipação e perda significativa da massa muscular.

A molécula recém -descoberta, BRP, atua através de uma via metabólica separada, mas semelhante, e ativa diferentes neurônios no cérebro – oferecendo uma abordagem mais direcionada à redução do peso corporal.

“Os receptores direcionados pelo semaglutídeo são encontrados no cérebro, mas também no intestino, pâncreas e outros tecidos”, disse o professor assistente de patologia Katrin Svensson, Ph.D.

“É por isso que a Ozempic tem efeitos generalizados, incluindo a desaceleração do movimento dos alimentos através do trato digestivo e diminuindo os níveis de açúcar no sangue. Em contraste, a BRP parece agir especificamente no hipotálamo, que controla o apetite e o metabolismo”.

A Svensson co-fundou uma empresa para lançar ensaios clínicos da molécula em humanos em um futuro próximo.

Svensson é o autor sênior da pesquisa, publicada em Natureza. O cientista sênior de pesquisa Laetitia Coassolo, Ph.D., é o principal autor do estudo.

O estudo não teria sido possível sem o uso de inteligência artificial para ervas daninhas através de dezenas de proteínas em uma classe chamada ProHormônios.

Os pró -hormônios são moléculas biologicamente inertes que se tornam ativas quando são clivadas por outras proteínas em pedaços menores chamados peptídeos; Alguns desses peptídeos funcionam como hormônios para regular resultados biológicos complexos, incluindo o metabolismo energético, no cérebro e em outros órgãos.

Cada pró -hormônio pode ser dividido de várias maneiras para criar uma infinidade de progênie do peptídeo funcional. Mas com métodos tradicionais de isolamento de proteínas, é difícil escolher hormônios peptídicos (que são relativamente raros) da sopa biológica dos subprodutos naturais muito mais numerosos de degradação e processamento de proteínas.

Os pesquisadores se concentraram no pró -hormônio convertase 1/3 (também conhecido como PCSK1/3), que separa os pró -hormônios em sequências específicas de aminoácidos e é conhecido por estar envolvido na obesidade humana.

Um dos produtos peptídicos é o peptídeo 1 do tipo glucagon, ou GLP-1, que regula o apetite e os níveis de açúcar no sangue; O semaglutido funciona imitando o efeito do GLP-1 no corpo. A equipe se voltou para a inteligência artificial para ajudá -los a identificar outros peptídeos envolvidos no metabolismo energético.

Preditor de peptídeos

Em vez de isolar manualmente proteínas e peptídeos de tecidos e usar técnicas como espectrometria de massa para identificar centenas de milhares de peptídeos, os pesquisadores projetaram um algoritmo de computador que eles nomearam “preditores de peptídeos” para identificar os sites de clivagem de codificação da proteína humana típicos.

Eles então se concentraram em genes que codificam proteínas que são secretadas fora da célula – uma característica -chave dos hormônios – e que possuem quatro ou mais locais de clivagem possíveis. Fazer isso reduziu a pesquisa a 373 ProHormônios, um número gerenciável para rastrear seus efeitos biológicos.

“O algoritmo foi absolutamente fundamental para nossas descobertas”, disse Svensson.

O preditor de peptídeos previu que o pró -hormônio convertase 1/3 geraria 2.683 peptídeos únicos das 373 proteínas. Coassolo e Svensson se concentraram em sequências que provavelmente são biologicamente ativas no cérebro. Eles examinaram 100 peptídeos, incluindo GLP-1, quanto à sua capacidade de ativar células neuronais cultivadas em laboratório.

Como esperado, o peptídeo GLP-1 teve um efeito robusto nas células neuronais, aumentando sua atividade três vezes sobre as células de controle. Mas um pequeno peptídeo composto por apenas 12 aminoácidos aumentou a atividade das células 10 vezes sobre os controles. Os pesquisadores nomearam esse peptídeo BRP com base em seu proHormônio pai, BPM/ácido retinóico indutível específico 2 ou Brinp2 (peptídeo relacionado a Brinp2).

Quando os pesquisadores testaram o efeito do BRP em camundongos magros e minipigs (que refletem mais de perto o metabolismo humano e os padrões alimentares do que os ratos), descobriram que uma injeção intramuscular de BRP antes da alimentação reduziu a ingestão de alimentos na próxima hora em até 50% em ambos os modelos animais.

Os ratos obesos tratados com injeções diárias de BRP por 14 dias perderam uma média de 3 gramas – quase inteiramente para a perda de gordura – enquanto os animais de controle ganharam cerca de 3 gramas no mesmo período. Os camundongos também demonstraram aprimorados tolerância à glicose e insulina.

Estudos comportamentais dos ratos e porcos não encontraram diferenças nos movimentos dos animais tratados, ingestão de água, comportamento semelhante à ansiedade ou produção fecal. E estudos adicionais de atividade fisiológica e cerebral mostraram que o BRP ativa as vias metabólicas e neuronais separadas daquelas ativadas pelo GLP-1 ou semaglutídeo.

Os pesquisadores esperam identificar os receptores da superfície celular que se ligam à BRP e dissecam ainda mais as vias de sua ação. Eles também estão investigando como ajudar os efeitos do peptídeo a durar mais no corpo para permitir um cronograma de dosagem mais conveniente se o peptídeo se mostrar eficaz na regulação do peso corporal humano.

“A falta de medicamentos eficazes para tratar a obesidade em humanos tem sido um problema há décadas”, disse Svensson. “Nada que testamos antes foi comparado à capacidade do Semaglutide de diminuir o apetite e o peso corporal. Estamos muito ansiosos para aprender se é seguro e eficaz em humanos”.

Pesquisadores da Universidade da Califórnia, Berkeley; a Universidade de Minnesota; e a Universidade da Colúmbia Britânica contribuiu para o trabalho.

Svensson e Coassolo são inventores de patentes sobre peptídeos BRP para distúrbios metabólicos. Svensson é co-fundador da Merrifield Therapeutics.