Impressão imune ‘impressões digitais’ diagnóstico de doenças complexas

Seu sistema imunológico abriga as informações de uma vida sobre ameaças encontradas – um rolodex biológico de bandidos. Muitas vezes, os autores são vírus e bactérias que você conquistou; Outros são agentes disfarçados, como vacinas dadas para desencadear respostas imunes protetoras ou até mesmo arenques vermelhos na forma de tecido saudável capturado no incêndio cruzado imunológico.

Agora, os pesquisadores da Stanford Medicine desenvolveram uma maneira de extrair esse rico banco de dados interno para diagnosticar doenças tão diversas quanto as respostas do diabetes covid-19 às vacinas contra influenza. Embora eles imaginem a abordagem como uma maneira de rastrear várias doenças simultaneamente, a técnica baseada em aprendizado de máquina também pode ser otimizada para detectar doenças autoimunes complexas e difíceis de diagnosticar, como o lúpus.

Em um estudo de quase 600 pessoas-algumas saudáveis, outras com infecções, incluindo doenças covid-19 ou autoimunes, incluindo lúpus e diabetes tipo 1-o algoritmo que os pesquisadores desenvolveram, chamados MAL-ID para aprendizado de máquina para diagnóstico imunológico, foi notavelmente bem-sucedido na identificação de quem tinha o que baseou apenas em sua sequência de receptores de células B e T.

“Os kits de ferramentas de diagnóstico que usamos hoje não fazem muito uso do registro interno do sistema imunológico das doenças que encontrou”, disse o estudioso de pós -doutorado Maxim Zaslavsky, Ph.D. “Mas nosso sistema imunológico está constantemente vigiando nosso corpo com células B e T, que agem como sensores de ameaça molecular.

“A combinação de informações dos dois braços principais do sistema imunológico nos fornece uma imagem mais completa da resposta do sistema imunológico à doença e dos caminhos para a autoimunidade e a resposta à vacina”.

Zaslavsky e Erin Craig são os principais autores do estudo publicado em 21 de fevereiro em Ciência. Professor de Patologia Scott Boyd, MD, Ph.D. e Professor Associado de Genética e Ciência da Computação Anshul Kundaje, Ph.D., são os autores seniores da pesquisa.

Além de ajudar o diagnóstico de doenças complicadas, o MAL-ID pode rastrear respostas às imunoterapias do câncer e subcategorizar os estados de doenças de maneiras que podem ajudar a orientar a tomada de decisão clínica, acreditam os pesquisadores.

“Várias das condições que estávamos analisando podem ser significativamente diferentes em nível biológico ou molecular, mas as descrevemos com termos amplos que não representam necessariamente a resposta especializada do sistema imunológico”, disse Boyd, que co-dirige o Centro de Sean N. Parker for Allergy and Asma Research.

“Mal-ID pode nos ajudar a identificar subcategorias de condições específicas que podem nos dar pistas sobre que tipo de tratamento seria mais útil para o estado da doença de alguém”.

Decifrar a linguagem das proteínas

Em uma abordagem de acompanhamento, os cientistas usaram técnicas de aprendizado de máquina com base em modelos de idiomas grandes, aqueles que estão subjacentes ao chatgpt para casa nos receptores de reconhecimento de ameaças em células imunológicas chamadas células T e os fins de negócios dos anticorpos (também chamados de receptores) feitos por outro tipo de célula imune chamada B.

Esses modelos de idiomas procuram padrões em grandes conjuntos de dados, como textos de livros e sites. Com treinamento suficiente, eles podem usar esses padrões para prever a próxima palavra em uma frase, entre outras tarefas.

No caso deste estudo, os cientistas aplicaram um grande modelo de linguagem treinado em proteínas, alimentou o modelo milhões de seqüências de receptores de células B e T e o usaram para agrupar receptores que compartilham características -chave – como determinadas pelo modelo – que podem sugerir preferências de ligação semelhantes.

Fazer isso pode dar uma olhada no que os gatilhos fizeram com o sistema imunológico de uma pessoa se mobilizar – expulsar um exército de células T, células B e outras células imunológicas equipadas para atacar ameaças reais e percebidas.

“As seqüências desses receptores imunes são altamente variáveis”, disse Zaslavsky. “Essa variabilidade ajuda o sistema imunológico a detectar praticamente qualquer coisa, mas também dificulta a interpretação do que essas células imunes estão direcionando.

“Neste estudo, perguntamos se poderíamos decodificar o registro do sistema imunológico desses encontros de doenças, interpretando essas informações altamente variáveis ​​com algumas novas técnicas de aprendizado de máquina. Essa idéia não é nova, mas estamos perdendo uma maneira robusta de capturar os padrões nessas seqüências de receptores imunológicos que indicam para o que o sistema imune está respondendo”

As células B e as células T representam dois braços separados do sistema imunológico, mas a maneira como elas fazem as proteínas que reconhecem agentes infecciosos ou células que precisam ser eliminados é semelhante. Em suma, segmentos específicos de DNA nos genomas das células são aleatoriamente misturados e combinados – às vezes com uma pitada adicional de mutações extras para apimentar as coisas – para criar regiões codificadoras que, quando as estruturas de proteínas são montadas, podem gerar trilhões de anticorpos exclusivos (no caso de células B) ou receptores de células (no in the Casel).

A aleatoriedade desse processo significa que esses anticorpos ou receptores de células T não são adaptados para reconhecer moléculas específicas na superfície dos invasores. Mas sua diversidade vertiginosa garante que pelo menos alguns se vinculem a quase qualquer estrutura estrangeira. (Automunidade automática, ou um ataque do sistema imunológico nos próprios tecidos do corpo, é tipicamente-mas nem sempre-evitada por um processo de condicionamento T e as células B passam no início do desenvolvimento que elimina as células problemáticas.)

O ato de ligação estimula a célula a fazer muito mais por si mesma para montar um ataque em larga escala; O aumento da prevalência subsequente de células com receptores que correspondem a estruturas tridimensionais semelhantes fornecem uma impressão digital biológica de quais doenças ou condições o sistema imunológico tem como alvo.

To test their theory, the researchers assembled a dataset of more than 16 million B cell receptor sequences and more than 25 million T cell receptor sequences from 593 people with one of six different immune states: healthy controls, people infected with SARS-CoV-2 (the virus that causes COVID-19) or with HIV, people who had recently received an influenza vaccine, and people with lupus or type 1 diabetes (both autoimmune doenças). Zaslavsky e seus colegas usaram sua abordagem de aprendizado de máquina para procurar pontos em comum entre as pessoas com a mesma condição.

“Comparamos as frequências do uso do segmento, as seqüências de aminoácidos das proteínas resultantes e a maneira como o modelo representava a ‘linguagem’ dos receptores, entre outras características”, disse Boyd.

Células T e B juntas

Os pesquisadores descobriram que as seqüências de receptores de células T forneceu as informações mais relevantes sobre lúpus e diabetes tipo 1, enquanto as seqüências de receptores de células B eram mais informativas na identificação da infecção pelo HIV ou SARS-CoV-2 ou recente vacinação contra influenza. Em todos os casos, no entanto, a combinação dos resultados das células T e B aumentou a capacidade do algoritmo de categorizar com precisão as pessoas pelo estado da doença, independentemente do sexo, idade ou raça.

“Às vezes, as abordagens tradicionais lutam para encontrar grupos de receptores que parecem diferentes, mas reconhecem os mesmos alvos”, disse Zaslavsky. “Mas é aqui que os grandes modelos de idiomas se destacam. Eles podem aprender as pistas gramaticais e específicas do contexto do sistema imunológico, assim como eles dominaram a gramática e o contexto em inglês. Dessa maneira, o Mal-ID pode gerar um entendimento interno dessas sequências que nos dão informações que não tivemos antes”.

Embora os pesquisadores tenham desenvolvido mal-ID em apenas seis estados imunológicos, eles imaginam que o algoritmo pode ser rapidamente adaptado para identificar assinaturas imunológicas específicas para muitas outras doenças e condições. Eles estão particularmente interessados ​​em doenças autoimunes como o lúpus, que podem ser difíceis de diagnosticar e tratar efetivamente.

“Os pacientes podem lutar por anos antes de obter um diagnóstico e, mesmo assim, os nomes que damos a essas doenças são como termos de guarda -chuva que ignoram a diversidade biológica por trás de doenças complexas”, disse Zaslavsky. “Se pudermos usar mal-ID para desvendar a heterogeneidade por trás do lúpus, ou artrite reumatóide, isso seria muito clinicamente impactante”.

O MAL-ID também pode ajudar os pesquisadores a identificar novos alvos terapêuticos para muitas condições.

“A beleza dessa abordagem é que ela funciona mesmo que não saibamos plenamente quais moléculas ou estruturas o sistema imunológico está direcionando”, disse Boyd. “Ainda podemos obter as informações simplesmente vendo padrões semelhantes na maneira como as pessoas respondem. E, ao investigar mais essas respostas, podemos descobrir novas direções para pesquisa e terapias”.