Como o melanoma e outros tumores conseguem se esconder e resistir à imunoterapia

O melanoma cutâneo, a forma mais agressiva de câncer de pele, é caracterizada pelo acúmulo de um grande número de mutações. Embora algumas dessas alterações devam ser reconhecidas como uma ameaça por nossas defesas, os melanomas costumam escapar da vigilância do sistema imunológico. Como resultado, mais da metade dos pacientes geralmente não responde às imunoterapias atuais. Compreender e evitar esse fenômeno é um dos maiores desafios da oncologia hoje.

Agora, um estudo do Grupo de Melanoma no Centro Nacional de Pesquisa do Câncer (CNIO), liderado por Marisol Soengas, descobriu um mecanismo pelo qual melanomas e outros tumores agressivos impedem o sistema imunológico de reconhecê -los e atacá -los, como se poderia esperar. O estudo também ajuda a entender por que, quando o melanoma se espalha para outros órgãos, levando a metástases, geralmente desenvolve resistência à imunoterapia convencional.

O artigo de pesquisa é publicado em Nature Cancer, Com Xavier Catena, atualmente na Universidade de Lund (Suécia), como o primeiro autor. Após a condução de estudos sobre células, camundongos e mais de 150 bancos de dados de pacientes, a equipe descobriu que as células de melanoma secretam uma proteína, chamada MIDKINE, que reduz o número de um tipo de célula especializada no reconhecimento de tumores: células dendríticas.

Além disso, o Midkine reprograma as células dendríticas para alterar sua função para que elas promovam o desenvolvimento do tumor.

“Nesta pesquisa, descobrimos que o Midkine atua como escudo e acelerador ao mesmo tempo: evita o reconhecimento e a eliminação de células tumorais e também facilita ativamente a progressão e a disseminação de células malignas”, explica Soengas.

Os melanomas reduzem e reprogramando ‘células sentinelas’

As células dendríticas normalmente atuam como sentinelas em patrulhas de defesa, identificando moléculas estranhas em patógenos como vírus e bactérias, e também em tumores. Eles então apresentam essas informações a outras células defensivas, linfócitos T citotóxicos, para matar as células malignas. Este artigo agora demonstra que, nos melanomas, a Midkine reduz o número de células dendríticas e altera seu funcionamento.

“A coisa mais importante sobre esse trabalho é que entendemos como, através do melanoma de Midkine, não apenas fecha ou esfria o sistema imunológico, mas também o perverte a seu favor, contribuindo ativamente para sua propagação”, conclui o pesquisador. “Isso faz isso desde uma fase muito precoce e também na escala de todo o organismo. Isso complica o desenvolvimento de novas terapias”.

Impacto na imunoterapia contra o melanoma e outros tipos de câncer

Depois de descobrir como o Midkine bloqueia o sistema imunológico, a pesquisa se concentrou em analisar o impacto nos tratamentos. O grupo CNIO demonstra em modelos animais que impedir a ação do MIDKINE melhora a eficácia das vacinas que têm como alvo células dendríticas.

Além disso, impedir que a Midkine atue também facilita a ação terapêutica de uma das formas mais comuns de imunoterapia, os chamados inibidores do ponto de verificação imune.

Os pesquisadores do CNIO também analisaram dados de grandes coortes de pacientes e encontraram uma assinatura de genes associada à midkine em células dendríticas que se correlacionam com o pior prognóstico. Esse achado transcende o melanoma, como efeitos semelhantes foram observados em câncer de pulmão, mama, endométrio, glândula adrenal e mesotelioma, entre outros.

“Nossos resultados sugerem que a inibição da proteína Midkine poderia reativar células dendríticas e melhorar as terapias contra diferentes tipos de tumores agressivos”, acrescenta Soengas.

Esses achados adicionam novas informações a estudos anteriores do grupo CNIO melanoma, que já havia mostrado que a proteína Midkine pode promover a metástase de melanoma e alterar a função de outros componentes do sistema imunológico.