A gasdermin D emerge como potencial alvo terapêutico para fibrilação atrial

A fibrilação atrial (AF) é uma forma comum de arritmia cardíaca, uma condição grave na qual o coração bate tão rápido que suas câmaras superiores, os átrios, aljava. Esse batimento cardíaco irregular pode aumentar o risco de condições graves, incluindo insuficiência cardíaca, demência e derrame.

“Meu laboratório estuda o papel da inflamação na iniciação e persistência da FA há muitos anos. Neste estudo multidisciplinar, investigamos a função da gasdermin D, um participante importante em vias inflamatórias, em células coratórias atriais e sua potencial contribuição para o AF”, disse o autor correspondente Dr. Na, professor de medicina na Medicina da Medicina da Baylor da medicina.

O trabalho é publicado no Jornal do Coração Europeu.

Estudos anteriores mostraram que nas células imunes, a gasdermin D é cortada em dois fragmentos; NT-Gasdermin D, que pode desencadear a morte celular em células imunes, e a CT-Gasdermin D, cuja função é desconhecida. “Embora estudos anteriores sugerem que a ativação da gasdermin D poderia contribuir para um ataque cardíaco, causando a morte celular, a função precisa da gasdermin D nas células cardíacas permanece pouco compreendida”, disse Li.

Os pesquisadores estudaram seções de átrios humanos para avaliar os níveis de gasdermin D e encontraram níveis aumentados da proteína em pacientes com FA. A equipe também trabalhou com um modelo de camundongo no qual aumentaram os níveis de NT-Gasdermin D apenas em células cardíacas atriais. “Esses ratos tinham uma maior suscetibilidade à FA”, disse Li.

Estudos adicionais mostraram que o NT-Gasdermin D não mata a maioria das células cardíacas, mas medeia a formação de poros na membrana celular. Os poros facilitam a liberação de citocinas produzidas por células cardíacas, mediadores imunes que promovem a infiltração de células imunes nos átrios, que podem iniciar eventos que levam à disfunção atrial. Curiosamente, ao mesmo tempo, as células aprimoraram os mecanismos de reparo da membrana, que agiram como uma contra-permissão para a formação de poros e impediram a morte celular atrial.

“Além disso, a NT-Gasdermin D direcionou diretamente as mitocôndrias, a principal fonte de energia da célula, mediando a formação de poros e aumentando a liberação de espécies reativas de oxigênio mitocondrial (ROS)”, disse o primeiro autor Dr. Yue Yuan, um pós-doutorado no LAB Lab. “À medida que a ROS derrama nas células através das mitocôndrias, ela desencadeia a liberação anormal de cálcio, que por sua vez promove eventos que geram arritmias”.

Apoiando essas descobertas, a equipe descobriu que o mitotempo antioxidante específico das mitocôndrias, que elimina as arritmias atenuadas induzidas por nt-gasdermin D. Uma mutante nt-gasdermina não tem a capacidade de formar poras falhando em causar mitocôndrias. E eliminar o gene para gasdermin D também impediu o desenvolvimento espontâneo de FA no modelo animal.

“Nosso estudo revela que o NT-Gasdermin D desempenha um novo papel no desenvolvimento da FA através de mecanismos multifacetados”, disse Yuan. “Nossas descobertas apóiam que o NT-Gasdermin D atrial contribui para as arritmias cardíacas por meio de um mecanismo único que não envolve a morte celular, mas promove a disfunção mitocondrial”.

“Os resultados sugerem que a terapia direcionada a mitocondrial, reduzindo a produção de ERO ou inibindo a gasdermin D, pode impedir o acionamento da AF”, disse Li. “Isso posiciona gasdermin D como um alvo promissor para uma nova opção terapêutica para a FA”.

Outros colaboradores deste trabalho incluem Pascal Martsch, Xiaohui Chen, Enrique Martinez, Luge Li, Jia Song, Theresa Poppenborg, Florian Bruns, Jong Hwan Kim, Markus Kamler, James F. Martin, Issam Abu-Taha e Dobromir Dobrev. Os autores são afiliados a uma ou mais das seguintes instituições: Baylor College of Medicine, University Duisburg -sen, o Texas Heart Institute e a Universidade de Montreal.