Os cientistas resolvem o mistério de como o ácido retinóico de drogas funciona para tratar o neuroblastoma

O neuroblastoma é um tumor sólido que ocorre em crianças. Quando é de alto risco, a doença tem um prognóstico ruim. Décadas atrás, a adição do tratamento com ácido retinóico ao neuroblastoma aumentou a sobrevida em 10 a 15%. No entanto, esse efeito só foi evidente na consolidação pós-quimioterapia depois que os tumores primários volumosos foram amplamente eliminados. Por que o ácido retinóico é eficaz nesse cenário, mas não contra tumores primários, foi especulado por quase 50 anos.

Os cientistas do Hospital de Pesquisa Infantil de St. Jude resolveram o mistério em um novo estudo, mostrando que o ácido retinóico usa um novo mecanismo para matar o neuroblastoma metastizado. O medicamento “sequestra” uma via de desenvolvimento normal para desencadear a morte de células cancerígenas. As descobertas, que têm implicações para futuras abordagens de terapia combinada, foram publicadas hoje em Comunicações da natureza.

“Chegamos a uma explicação para uma contradição de décadas sobre por que o ácido retinóico trabalha na consolidação pós-quimioterapia, mas tem pouco impacto nos tumores primários de neuroblastoma”, disse Paul Geeleher, autor de Biologia Computacional de St. Jude. “A atividade do ácido retinóico depende muito do microambiente celular”.

O microambiente celular é a sopa de produtos químicos, proteínas e outros sinais que cercam uma célula e que é exclusivo dessa parte do corpo. Por exemplo, o microambiente da medula óssea contém sinais para cultivar células sanguíneas e reestruturar osso. As células de neuroblastoma metastatizadas geralmente migram para a medula óssea, onde a sinalização da via da proteína morfogenética óssea (BMP) é altamente ativa. Os pesquisadores mostraram que a sinalização de BMP torna as células do neuroblastoma muito mais vulneráveis ​​ao ácido retinóico.

“Inesperadamente, descobrimos que as células que expressavam genes da via de sinalização do BMP eram muito sensíveis ao ácido retinóico”, disse o co-primeiro e co-correspondente autor Min Pan, Ph.D., Departamento de Biologia Computacional de St. Jude. “No entanto, como o microambiente da medula óssea faz com que as células de neuroblastoma tenham maior atividade de BMP, explicou cuidadosamente por que o ácido retinóico é muito eficaz no tratamento dessas células durante a terapia de consolidação, mas não os tumores primários durante o tratamento inicial”.

Desenvolvimento de seqüestro para impulsionar a morte celular metastática de neuroblastoma

Usando a tecnologia de edição de genes, os cientistas descobriram a relação entre sinalização de BMP e ácido retinóico. Eles reuniram um grupo de linhas celulares de neuroblastoma suscetíveis ao ácido retinóico e depois cortaram os genes para descobrir quais eram responsáveis ​​pela atividade do medicamento. Os genes na via do BMP tiveram o maior efeito, proporcionando uma explicação plausível para os resultados variados do ácido retinóico em pacientes.

“Descobrimos que, no neuroblastoma, a sinalização de BMP funciona com sinalização de ácido retinóico da mesma maneira que durante o desenvolvimento”, disse o co-primeiro autor Yinwen Zhang, Ph.D., Departamento de Biologia Computacional de St. Jude. Zhang caracterizou como os fatores de transcrição, as proteínas que se ligam ao DNA para regular a expressão gênica, levaram a diferentes resultados em células de neuroblastoma de ácido altamente sensível ao ácido retinóico.

“Se já houver muitos fatores de transcrição da via de sinalização de BMP no DNA, a sinalização do ácido retinóico combina com ele para promover a expressão gênica relacionada à morte celular a jusante.

“Somos os primeiros a descobrir um exemplo de ‘seqüestro’ de um processo de desenvolvimento embrionário normal preservado no câncer que podemos explorar terapeuticamente”, disse Geeleher. “Agora, podemos procurar processos semelhantes em outras doenças para projetar estratégias de tratamento menos tóxicas e eficazes”.