Ensaios de plataforma simplifica a avaliação da terapia com ALS descartando rapidamente medicamentos ineficazes

O Hospital Geral de Massachusetts coordenou os quatro primeiros ensaios de plataforma na plataforma Healey ALS para avaliar possíveis tratamentos para esclerose lateral amiotrófica (ALS), com resultados publicados em vários Jama revistas.

Nenhum dos agentes testados (Zilucoplan, Verdiperstat, CNM-Au8 e Pridopidina) atingiu pontos de extremidade primária ou secundária, mas os ensaios demonstraram a capacidade da plataforma de avaliação terapêutica eficiente e econômica.

ALS é um distúrbio neurodegenerativo fatal com risco de vida inteira de aproximadamente 1 em 400. A maioria dos pacientes morre de insuficiência respiratória dentro de dois a três anos após o início dos sintomas. As terapias eficazes para modificar a doença ainda não foram encontradas.

Os pesquisadores de ensaios da Healey ALS da plataforma empregavam um design que permitia uma investigação simultânea de vários agentes dentro de uma infraestrutura compartilhada. Participaram cinquenta e quatro locais clínicos baseados nos EUA, todos sob o consórcio de esclerose lateral amiotrófica do nordeste.

Cada estudo randomizou pacientes na proporção de tratamento 3: 1, agrupando aproximadamente 160 pacientes controle nos quatro ensaios. Os pacientes foram submetidos a 24 semanas de tratamento com opções para extensões de etiqueta aberta. Os modelos de parâmetros compartilhados bayesianos estimaram taxas de taxa de doença, com valores abaixo de 1 indicando potencial benefício clínico.

Zilucoplan, um inibidor de complemento C5, foi interrompido cedo devido à futilidade. Verdiperstat, um inibidor da mieloperoxidase oral, não mostrou benefício em nenhum resultado avaliado. O CNM-Au8, uma suspensão de partículas de ouro que visa melhorar a energia celular, falhou em atender aos pontos finais primários, mas sugeriu benefícios potenciais nos níveis de cadeia leve de neurofilamentos e sobrevivência em doses mais baixas. A pridopidina, um agonista do receptor Sigma-1, mostrou significância nominal em 2 de 63 pontos de extremidade exploratórios entre pacientes com início recente da doença.

Em um editorial publicado em Jama“Trials de plataforma em ALS”, John Turnbull, MD, Ph.D., da McMaster University, elogia o sucesso da plataforma em identificar rapidamente intervenções ineficazes, um passo essencial no desenvolvimento de medicamentos da ALS.

Turnbull observou que o modelo de controle combinado da plataforma, a análise bayesiana e as verificações intermediárias de futilidade permitiram testes rápidos e eficientes de vários medicamentos em paralelo. Os desafios incluíram a variabilidade na progressão da doença (uma questão comum na pesquisa da ALS) e os amplos critérios de inclusão do estudo potencialmente obscurecendo os benefícios do subgrupo.

Turnbull levantou alguma preocupação com a duração de 24 semanas do julgamento, questionando se uma janela tão curta poderia perder potenciais benefícios a longo prazo, especialmente considerando o curso de doença altamente variável da ALS.

Embora grandes empresas farmacêuticas possam preferir modelos de teste convencionais, Turnbull disse que essa plataforma “corajosa e inovadora” pode ser atraente para centros acadêmicos e empresas menores que buscam desenvolver novas terapias da ALS. Ensaios futuros podem refinar os critérios de entrada e considerar durações prolongadas para melhorar a detecção de efeitos clínicos significativos.

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