Variantes genéticas no receptor de melatonina ligadas à osteoporose idiopática

Pesquisadores do Centro Médico da Universidade de Columbia identificaram variantes específicas em um gene receptor de melatonina que prejudicam a renovação óssea, levando a reduções significativas na densidade óssea e aumento do risco de fraturas, particularmente em indivíduos judeus Ashkenazi.

A osteoporose é uma doença óssea comum caracterizada por baixa massa óssea e aumento do risco de fraturas, geralmente afetando mulheres na pós-menopausa e homens com mais de 60 anos.

A osteoporose idiopática (PIO) é uma forma rara de osteoporose de início precoce observada em indivíduos com menos de 50 anos de idade, sem quaisquer causas metabólicas ou hormonais conhecidas. Histórias familiares de osteoporose e fraturas na infância sugerem uma base genética para a PIO, embora muitos casos permaneçam inexplicáveis, apesar de estudos genéticos anteriores.

No estudo, “Variantes do receptor de melatonina 1A como causa genética da osteoporose idiopática”, publicado em Medicina Translacional Científicaos pesquisadores examinaram variantes do receptor de melatonina como uma causa genética potencial da PIO. Eles se concentraram na variante rs374152717, encontrada em uma família Ashkenazi com PIO, e rs28383653, identificada em pacientes com PIO não aparentados.

O sequenciamento completo do exoma foi realizado em uma família Ashkenazi afetada pela PIO, bem como em uma coorte de 75 mulheres não aparentadas com PIO. A variante rs374152717 estava presente em indivíduos com PIO na família Ashkenazi, mas ausente em parentes não afetados.

Esta mutação foi mais frequente na população Ashkenazi (0,9%) do que na população geral (0,0004%). Na coorte não relacionada, a variante rs28383653 foi encontrada em 4% dos pacientes com PIO.

Um modelo de camundongo foi utilizado para investigar as consequências funcionais da mutação rs374152717. Os ratos portadores da mutação humana apresentavam baixa massa óssea, uma característica da osteoporose, que os cientistas atribuíram a defeitos na função dos osteoblastos.

Os osteoblastos são as células responsáveis ​​pela formação óssea. Descobriu-se que essas células apresentavam senescência, envelhecimento acelerado ou desligamento prematuro da atividade celular devido à mutação. Este estado senescente prejudicou a sua capacidade de diferenciar e construir ossos adequadamente.

Análises adicionais em células humanas confirmaram que a mutação rs374152717 interrompeu a sinalização da melatonina, levando à produção de uma proteína MTNR1A disfuncional e subsequente degeneração óssea.

A sinalização da melatonina normalmente promove a formação óssea e inibe a reabsorção óssea, mas as mutações causaram regulação anormal do AMP cíclico, sinalização do cálcio e vias da proteína quinase ativada por mitógeno, que desencadearam a senescência dos osteoblastos e a perda óssea.

As descobertas apontam para uma possível fonte para a misteriosa condição de osteoporose idiopática e sugerem que o rastreio genético para variantes do MTNR1A poderia ser uma investigação primária para indivíduos com perda óssea inexplicável.

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