Pesquisadores descobrem novo papel da proteína GPNMB no reparo cardíaco

Cientistas da UCLA identificaram a proteína GPNMB como um regulador crítico no processo de cura do coração após um ataque cardíaco.

Utilizando modelos animais, demonstraram que células imunitárias derivadas da medula óssea chamadas macrófagos segregam GPNMB, que se liga ao receptor GPR39, promovendo a reparação cardíaca. Estas descobertas oferecem uma nova compreensão de como o coração se cura e podem levar a novos tratamentos destinados a melhorar a função cardíaca e prevenir a progressão para insuficiência cardíaca.

O estudo foi publicado em Pesquisa Cardiovascular da Natureza.

A cada 40 segundos, alguém nos Estados Unidos sofre um ataque cardíaco – a principal causa de insuficiência cardíaca. Esses eventos cardíacos enfraquecem o coração e causam cicatrizes que reduzem a capacidade do coração de bombear o sangue de maneira eficaz. E embora esse tecido cicatricial se forme inicialmente para manter a estrutura do coração, ele permanece permanentemente, sobrecarregando o músculo sobrevivente e eventualmente levando à insuficiência cardíaca.

Estudos clínicos anteriores indicaram que GPNMB, ou glicoproteína proteína B do melanoma não metastático, tem sido fortemente associada a desfechos cardiovasculares de indivíduos com insuficiência cardíaca. O que não estava claro, porém, era se a falta da proteína era diretamente responsável pelo desenvolvimento de insuficiência cardíaca após um ataque cardíaco.

Esta importante distinção – se o GPNMB é apenas um biomarcador associado ou um que desempenha um papel causal – determina se a proteína pode ser considerada um alvo terapêutico para estudos futuros.

Utilizando modelos de ratos, os investigadores estabeleceram pela primeira vez que o GPNMB não é expresso nativamente pelo próprio coração, mas é produzido por células inflamatórias originárias da medula óssea. Após um ataque cardíaco, esses macrófagos viajam para o local da lesão no coração, onde expressam o GPNMB.

A equipe conduziu nocautes genéticos – inativando o gene GPNMB – e transplantes de medula óssea e observou que camundongos sem o gene GPNMB exibiram resultados dramaticamente piores após um ataque cardíaco, incluindo uma maior incidência de ruptura cardíaca, uma complicação fatal também observada em pacientes humanos com insuficiência cardíaca. .

Por outro lado, camundongos com expressão normal de GPNMB que receberam uma dose adicional de proteína GPNMB circulante apresentaram melhora da função cardíaca e redução de cicatrizes. Quatro semanas após um ataque cardíaco simulado, 67% dos animais sem o gene GPNMB apresentaram fibrose grave, ou cicatrizes, em comparação com apenas 8% dos animais do grupo de controle.

Além de identificar o GPNMB como uma molécula sinalizadora com efeitos em vários tipos de células, os investigadores descobriram que este se liga ao GPR39, anteriormente considerado um receptor órfão, ou um receptor cujo parceiro de ligação não é conhecido. Esta interação desencadeia uma cascata de sinais que promovem a regeneração dos tecidos e limitam a formação de cicatrizes.

As doenças cardiovasculares – das quais a insuficiência cardíaca é uma complicação em fase avançada – são um problema de saúde significativo, sendo responsáveis ​​por aproximadamente um terço de todas as mortes em todo o mundo. Apesar de sua prevalência, não existem tratamentos disponíveis que melhorem diretamente a capacidade do coração de se reparar após um ataque cardíaco.

O novo estudo demonstra o potencial do GPNMB como agente terapêutico, bem como do GPR39 como alvo, que pode limitar a formação de cicatrizes, melhorar a função cardíaca e prevenir a insuficiência cardíaca.

Esta pesquisa também poderia ter implicações mais amplas para a compreensão do reparo tecidual em outros órgãos. Como o GPNMB é expresso em múltiplos tecidos, estudos futuros irão explorar o seu papel na reparação do cérebro, rins e outros órgãos afectados pela lesão isquémica.