Pacientes com câncer de bexiga avançado com alterações no gene FGFR3 respondem bem ao medicamento experimental: ensaio clínico

Pacientes com câncer de bexiga avançado que se espalhou para outras partes do corpo (metástase) responderam bem em um ensaio clínico de fase I de um medicamento experimental, o TYRA-300. A droga tem como alvo alterações no gene FGFR3 que impulsionam o crescimento do tumor em cerca de 10% a 20% desses pacientes.

O professor associado Ben Tran, oncologista médico do Peter McCallum Cancer Centre em Melbourne, Austrália, apresentou os primeiros resultados em 15 de agosto de 2024 de 41 pacientes inscritos no estudo SURF301 em uma apresentação oral de última hora no 36º EORTC-NCI- Simpósio AACR sobre Alvos Moleculares e Terapêutica do Câncer em Barcelona, ​​Espanha.

Ele disse na reunião que em pacientes com câncer de bexiga metastático com mutações no FGFR3, cujo câncer havia progredido em tratamentos anteriores, ele e seus colegas observaram resultados positivos em relação à taxa de resposta global (a proporção de pacientes cujos tumores diminuem – uma resposta parcial – ou se tornam indetectável – uma resposta completa) ao TYRA-300, a taxa de controle da doença (a proporção de pacientes que têm uma resposta parcial ou completa ao medicamento e doença estável) e menos efeitos colaterais adversos graves em comparação com outros medicamentos que têm como alvo diversas formas de FGFR .

O professor Tran disse: “Neste primeiro estudo em humanos, observamos atividade clínica dependente da dose em dez pacientes, com uma taxa de resposta geral de 50% e uma taxa de controle da doença de 100% com uma dose de 90 mg administrada por via oral uma vez ao dia em pacientes fortemente pré-tratados com câncer de bexiga metastático portadores de mutações no FGFR3. Em doses de 90 mg ou mais, uma vez ao dia, houve seis respostas parciais confirmadas em 11 pacientes, e três dessas respostas ainda estão em andamento.

“Além disso, observamos uma tolerabilidade melhorada em comparação com os inibidores pan-FGFR, com taxas mais baixas de efeitos colaterais adversos significativos, como aumento de fosfato no sangue, reações cutâneas e oculares e diarreia”.

Em doses variando de 10 mg a 120 mg, ocorreram quatro (10%) efeitos colaterais adversos graves relacionados ao tratamento, incluindo um caso de diarreia limitante da dose com 90 mg e dois (5%) casos de aumentos de grau 3 relacionados ao tratamento em um enzima hepática chamada ALT em 90mg, o que levou à descontinuação do tratamento em um paciente. Não houve efeitos secundários relacionados com o tratamento de Grau 4 (ameaçador de vida ou incapacitante). A dose de 120 mg uma vez ao dia foi a dose mais alta avaliada, sem toxicidade limitante da dose relatada até 15 de agosto de 2024.

Os investigadores também descobriram que em todos os quatro pacientes com cancro da bexiga com mutações no FGFR3 que receberam a dose de 90 mg para os quais estavam disponíveis amostras de sangue, houve diminuições nos fragmentos de ADN derivados de tumores (ctDNA) que circulam na corrente sanguínea. Não houve sinal de ctDNA em dois destes pacientes, sugerindo que o cancro tinha sido erradicado.

O professor Tran disse: “Embora permaneça no início do desenvolvimento do TYRA-300, os achados clínicos iniciais que relatamos aqui apoiam os achados pré-clínicos anteriores: que podemos inibir o FGFR3 com efeitos colaterais geralmente limitados. À medida que o estudo avança e à medida que o desenvolvimento do TYRA-300 continua, exploraremos o TYRA-300 em diferentes tipos de câncer, na esperança de encontrar uma maneira de maximizar o benefício potencial da inibição do FGFR3 para nossos pacientes”.

Neste estudo de fase I, em 15 de agosto de 2024, 61% dos pacientes inscritos tinham câncer de bexiga (urotelial), 10% tinham câncer de cabeça e pescoço, 7% tinham câncer de pulmão e 22% tinham outros tipos de câncer. Os resultados apresentados hoje foram para todos os pacientes inscritos no estudo de fase I, que tinham cânceres com mutações ou fusões do FGFR3.

Cerca de 8% dos pacientes com câncer de bexiga metastático avançado sobrevivem cinco anos ou mais. Em células normais e saudáveis, os Fatores de Crescimento de Fibroblastos (FGFs) ligam-se aos seus receptores (FGFRs) para regular a proliferação, migração, diferenciação e sobrevivência celular.

Nas células cancerígenas, estes mesmos FGFR sofrem frequentemente mutações, de modo a fornecerem sinais de crescimento e proliferação sem que os FGF tenham de se ligar ao receptor. Isso leva à proliferação descontrolada e ao crescimento do tumor. Para um destes FGFRs, o FGFR3, estas alterações podem assumir a forma de pequenas alterações, chamadas mutações, ou alterações maiores onde o FGFR3 é fundido com outro gene, chamadas fusões, sendo que ambas podem levar à activação descontrolada do FGFR3 e ao cancro.

O professor Tran disse: “Embora os inibidores pan-FGFR estejam disponíveis e aprovados para uso no câncer urotelial metastático, os efeitos colaterais conhecidos desses medicamentos podem afetar seriamente a qualidade de vida dos pacientes e, como resultado, os médicos não podem prescrevê-los apesar as melhorias conhecidas nas taxas de resposta TYRA-300 é um inibidor experimental de FGFR de próxima geração que foi projetado para se concentrar exclusivamente no receptor FGFR3, com o objetivo de fornecer os benefícios potenciais da inibição de FGFR a pacientes com muito menos efeitos colaterais.

“Estou envolvido no desenvolvimento de inibidores de FGFR há muitos anos e quando vi pela primeira vez os dados do TYRA-300, fiquei muito entusiasmado e sabia que queria estar envolvido em levar o TYRA-300 aos nossos pacientes.”

O ensaio clínico de fase I continua, e os pesquisadores planejam investigar o TYRA-300 em câncer de bexiga metastático, câncer de bexiga não invasivo muscular, bem como anormalidades no crescimento ósseo conhecidas como displasias esqueléticas.

O professor Timothy A. Yap, do MD Anderson Cancer Center da Universidade do Texas, em Houston, EUA, é co-presidente do Simpósio EORTC-NCI-AACR e não esteve envolvido na pesquisa. Ele disse: “Esses primeiros resultados do ensaio clínico de fase 1 do TYRA-300 mostram atividade convincente em pacientes cujo câncer progrediu apesar de terem sido fortemente tratados com outras terapias anteriormente.

“O fato de que o TYRA-300 parece ser capaz de atingir especificamente cânceres com mutações ou fusões do FGFR3, com menos efeitos colaterais do que outros medicamentos, nos dá esperança de que pacientes com bexiga avançada de difícil tratamento e outros tipos de câncer que também tenham mutações ou fusões do FGFR3 , podem se beneficiar de uma terapia mais gentil e eficaz, uma vez que esses resultados tenham sido validados em novos ensaios clínicos”.

Fornecido pela Organização Europeia para Pesquisa e Tratamento do Câncer