Cientistas desenvolvem ferramentas para identificar sensores de nutrientes intestinais

Um grupo multiinstitucional de pesquisadores liderado pelo Instituto Hubrecht e pelo Instituto de Biologia Humana da Roche desenvolveu estratégias para identificar reguladores da secreção hormonal intestinal. Em resposta à entrada de alimentos, esses hormônios são secretados por células produtoras de hormônios raros no intestino e desempenham papéis importantes no controle da digestão e do apetite.

A equipe desenvolveu novas ferramentas para identificar potenciais “sensores de nutrientes” nessas células produtoras de hormônios e estudar sua função. Isto poderia resultar em novas estratégias para interferir na liberação desses hormônios e fornecer caminhos para o tratamento de uma variedade de distúrbios metabólicos ou de motilidade intestinal. O trabalho foi apresentado em artigo no Ciência em 18 de outubro.

O intestino atua como uma barreira vital. Protege o corpo de bactérias nocivas e níveis de pH altamente dinâmicos, ao mesmo tempo que permite que nutrientes e vitaminas entrem na corrente sanguínea. O intestino também abriga células endócrinas, que secretam muitos hormônios que regulam as funções corporais.

Essas células enteroendócrinas (EECs, células endócrinas do intestino) são células muito raras que liberam hormônios em resposta a vários gatilhos, como estiramento do estômago, níveis de energia e nutrientes dos alimentos.

Esses hormônios, por sua vez, regulam aspectos-chave da fisiologia em resposta à entrada de alimentos, como digestão e apetite. Assim, os EECs são os primeiros a responder ao corpo aos alimentos que chegam e instruem e preparam o resto do corpo para o que está por vir.

Medicamentos que imitam os hormônios intestinais, principalmente o GLP-1, são muito promissores para o tratamento de múltiplas doenças metabólicas. A manipulação direta dos EEC para ajustar a secreção hormonal poderia abrir novas opções terapêuticas. No entanto, tem sido um desafio compreender como a liberação de hormônios intestinais pode ser influenciada de forma eficaz.

Os investigadores tiveram dificuldade em identificar os sensores nos EEC, porque os próprios EEC representam menos de 1% das células do epitélio intestinal e, além disso, os sensores nestes EEC são expressos em pequenas quantidades.

Os estudos atuais baseiam-se principalmente em modelos de ratos, embora os sinais aos quais os EEC de rato respondem sejam provavelmente diferentes em comparação com aqueles aos quais os EEC humanos respondem. Portanto, novos modelos e abordagens foram necessários para estudar esses sinais.

Células enteroendócrinas em organoides

A equipe de Hubrecht já desenvolveu métodos para derivar grandes quantidades de EECs em organoides humanos. Os organoides contêm os mesmos tipos de células do órgão do qual são derivados e, portanto, são úteis para explorar o desenvolvimento e a função de células como os EECs. Usando uma proteína especial, Neurogenin-3, os pesquisadores conseguiram gerar um grande número de EECs.

No passado, os pesquisadores de Hubrecht desenvolveram uma forma de aumentar o número de EECs nos organoides do intestino. Considerando que os EEC têm diferentes sensores e perfis hormonais em diferentes regiões do intestino, o estudo destas células raras exige que os investigadores façam organóides enriquecidos com EEC de todas estas diferentes regiões.

No estudo atual, a equipe conseguiu enriquecer EECs em organoides de outras partes do sistema digestivo, incluindo o estômago. Como o estômago real, esses organoides estomacais respondem a indutores conhecidos de liberação hormonal e secretam grandes quantidades do hormônio grelina, que também é chamado de “hormônio da fome” porque desempenha um papel fundamental na sinalização da fome ao cérebro.

Isto confirma que estes organoides podem ser usados ​​para estudar a secreção hormonal em EECs.

Sensores CEE

Como os EEC são raros, os pesquisadores têm lutado para traçar o perfil de muitos EEC. No estudo atual, a equipe identificou um chamado marcador de superfície, denominado CD200, em EEC humanos. Os pesquisadores usaram esse marcador de superfície para isolar um grande número de EECs humanos de organoides e estudar seus sensores.

Isto revelou numerosas proteínas receptoras que ainda não haviam sido identificadas nos EECs. A equipe então estimulou os organoides com moléculas que ativariam esses receptores e identificou vários novos receptores sensoriais que controlam a liberação hormonal. Quando esses receptores foram inativados usando edição genética baseada em CRISPR, a secreção hormonal foi frequentemente bloqueada.

Com estes dados, os investigadores podem agora prever como os EEC humanos respondem quando certos receptores sensoriais são ativados. Suas descobertas abrem assim caminho para estudos adicionais para explorar os efeitos dessas ativações de receptores.

Os organoides enriquecidos pelo EEC permitirão que a equipe realize estudos maiores e imparciais para identificar novos reguladores da secreção hormonal. Estes estudos podem eventualmente levar a terapias para doenças metabólicas e distúrbios da motilidade intestinal.