Alvo potencial de terapia para arritmias cardíacas encontradas em canais SK2

Um novo estudo realizado por pesquisadores da Faculdade de Medicina da Universidade do Arizona – Phoenix e da Universidade da Califórnia Davis Health identificou um novo alvo para o desenvolvimento de uma terapia para tratar a fibrilação atrial, o tipo mais comum de ritmo cardíaco anormal.

A fibrilação atrial, comumente chamada de AFib ou FA, causa cerca de 1 em cada 7 acidentes vasculares cerebrais, de acordo com os Centros de Controle e Prevenção de Doenças dos EUA, e está associada a um aumento significativo no risco de morbidade e mortalidade. Espera-se que mais de 12 milhões de pessoas tenham fibrilação atrial até 2030, de acordo com a American Heart Association, e os atuais paradigmas de tratamento permanecem inadequados, dizem os pesquisadores.

Proteínas envolvidas em processos fisiológicos do coração têm sido alvo de pesquisas para AFib há algum tempo. Até recentemente, a maioria das pesquisas sugeria que o tratamento da AFib através da inibição de canais específicos de potássio ativados por cálcio de pequena condutância, ou canais SK, poderia reduzir ou piorar as arritmias sob diferentes condições.

“Nosso estudo usou abordagens experimentais e computacionais pioneiras para decifrar como o canal SK2 humano pode ser co-regulado dinamicamente. O estudo é especialmente oportuno considerando que os inibidores dos canais SK estão atualmente em ensaios clínicos para tratar AFib, tornando fundamental uma visão mais aprofundada de seus mecanismos regulatórios “, disse Nipavan Chiamvimonvat, MD, presidente do Departamento de Ciências Médicas Básicas da Faculdade de Medicina da U of A – Phoenix.

O artigo, “Mecanismos Atomísticos de Regulação do Canal de K+ Ativado por Ca2+ de Pequena Condutância (SK2) por PIP2”, foi publicado na revista Anais da Academia Nacional de Ciências.

A equipe de pesquisa examinou o papel de um lipídio – fosfatidilinositol 4,5-bifosfato, ou PIP2 – na regulação do canal SK2. PIP2 é um componente integral de todas as membranas celulares de plantas e animais e atua como um mensageiro para uma variedade de vias de sinalização no corpo.

“Como o PIP2 desempenha um papel tão essencial em múltiplos canais iônicos, a regulação dos canais iônicos cardíacos através do PIP2 apresenta um novo mecanismo para a regulação lipídica da excitabilidade e função cardíaca”, disse o biólogo computacional Ryan Woltz, Ph.D., co-primeiro do artigo. autor e professor assistente de pesquisa na Faculdade de Medicina – Phoenix.

Atualmente, os canais SK são os únicos canais de potássio conhecidos que são regulados positivamente na insuficiência cardíaca, e sua regulação desempenha um papel crítico na excitabilidade cardíaca e no desenvolvimento de distúrbios no ritmo cardíaco.

“Como o PIP2 é conhecido por ser desregulado na insuficiência cardíaca, nosso estudo fornece insights translacionais críticos sobre possíveis mecanismos de arritmias cardíacas na insuficiência cardíaca”, disse o coautor Yang Zheng, Ph.D., pesquisador de pós-doutorado no College of Medicina – Fênix.

Usando modelagem comparativa, a equipe de pesquisa gerou modelos de canais SK2 humanos em estados fechado, intermediário e aberto. Eles então usaram simulações de dinâmica molecular para explorar os mecanismos moleculares da modulação do canal SK2 pelo PIP2.

“Os insights estruturais do nosso estudo serão úteis para projetar novos inibidores dos canais SK2 para tratar arritmias cardíacas”, disse Vladimir Yarov-Yarovoy, Ph.D., professor da UC Davis Health.

O coautor sênior Igor Vorobyov, Ph.D., professor associado da UC Davis Health, disse que a equipe já está usando abordagens computacionais semelhantes para estudar outros subtipos de canais SK.

“Estou entusiasmado por participar deste estudo de pesquisa colaborativo multiuniversitário e multidisciplinar e ansioso por uma colaboração contínua”, disse Vorobyov. “Atualmente, estamos trabalhando na aplicação de uma abordagem experimental/computacional pioneira semelhante à modulação de canais SK por moléculas de medicamentos, que pode melhorar ou inibir a função desses canais iônicos e pode ser usada como opções de tratamento prospectivas para AFib e outras doenças cardiovasculares.”