A reprogramação celular rejuvenesce neurônios e aumenta a plasticidade sináptica em estudo com ratos

Quando um neurônio envelhece, ele perde conexões sinápticas com outros neurônios, fica menos capaz de transmitir impulsos nervosos e seu metabolismo também é alterado. Este processo de envelhecimento neuronal – inevitável com o passar do tempo – é particularmente acelerado e torna-se um factor de risco em patologias neurodegenerativas como a doença de Alzheimer. Mas será que os efeitos do envelhecimento podem ser revertidos em células tão especializadas como os neurónios?

Um estudo liderado pela Universidade de Barcelona descreve como os neurônios cerebrais em ratos podem ser rejuvenescidos através de um ciclo controlado de reprogramação celular que ajuda a recuperar algumas propriedades e funções neurológicas alteradas. O artigo pode abrir novas perspectivas para o estudo de doenças neurodegenerativas em pacientes.

Numa abordagem inovadora, aborda o processo de rejuvenescimento celular dos neurônios e enfatiza o papel dos chamados fatores de Yamanaka, proteínas fundamentais para a reversão do envelhecimento e pouco estudadas no sistema nervoso. O estudo está publicado na revista Célula-tronco celular.

A equipe é liderada pelos especialistas Daniel del Toro e Albert Giralt, da Faculdade de Medicina e Ciências da Saúde, do Instituto de Neurociências (UBneuro) e do Centro de Produção e Validação de Terapias Avançadas (CREATIO) da UB, do IDIBAPS e do Área de Doenças Neurodegenerativas do Biomedical Research Networking Center on Neurodegenerative Diseases (CIBERNED), e Rüdiger Klein, do Instituto Max Planck de Inteligência Biológica (Alemanha).

O estudo, cuja primeira coautora é Sofía Zaballa (UB-IDIBAPS-CIBERNED), conta também com a participação de Manuel Serrano, especialista do IRB Barcelona.

Neurônios rejuvenescidos no córtex cerebral com fatores Yamanaka

Em 2012, o cientista japonês Shinya Yamanaka e o cientista britânico John Gurdon receberam o Prémio Nobel de Medicina pela sua investigação sobre a reprogramação de células diferenciadas de volta a um estado celular pluripotente. Os fatores Yamanaka – especificamente Oct4, Sox2, Klf4 e c-Myc – são fatores de transcrição encontrados em toda a literatura científica sobre reprogramação celular.

Embora muita investigação internacional se tenha centrado no estudo dos factores de rejuvenescimento e regeneração dos tecidos periféricos (pele, músculo, fígado e coração), este estudo investiga agora os efeitos que podem ter no sistema nervoso central.

Especificamente, a equipe estudou os efeitos da expressão controlada dos fatores Yamanaka no cérebro de camundongos em ciclos de reprogramação celular ao longo de diferentes fases do desenvolvimento neuronal.

O professor del Toro, investigador principal do programa Ramón y Cajal do Departamento de Biomedicina da UB, sublinha que, “quando os factores de Yamanaka são introduzidos durante a fase de desenvolvimento, são gerados mais neurónios e o cérebro é mais volumoso (pode duplicar de tamanho) . Isto se traduz em melhor atividade motora e social na fase adulta.

“Estes resultados são explicados pelo facto de termos tornado possível que todas as células cerebrais expressassem estes factores, incluindo as células estaminais. Foi muito surpreendente descobrir que, se controlarmos a expressão destes factores com muita precisão, também podemos controlar a expressão destes factores. processo de proliferação celular e obter cérebros com córtex cerebral maior sem perder a estrutura e as funções corretas”, acrescenta.

O investigador nota ainda que “também ficámos surpreendidos ao descobrir que, a nível comportamental, não houve consequências comportamentais negativas, e os ratos até melhoraram nos comportamentos motores e de interação social”.

O professor Giralt disse que, no caso dos camundongos adultos, “a expressão dos fatores Yamanaka nos neurônios adultos faz com que essas células rejuvenesçam e mostrem proteção contra doenças neurodegenerativas, como o Alzheimer.

“Nesse caso, induzimos a expressão dos fatores de Yamanaka apenas em neurônios maduros. Como essas células não se dividem, seu número não aumenta, mas identificamos muitos marcadores que indicam um processo de rejuvenescimento neuronal.

“Nesses neurônios rejuvenescidos, detectamos que o número de conexões sinápticas aumenta, o metabolismo alterado se estabiliza e o perfil epigenético da célula também se normaliza. Todas essas mudanças têm um efeito muito positivo na sua funcionalidade como neurônios”.

Reprogramação celular para combater doenças neurodegenerativas

Compreender o processo de envelhecimento a nível celular abre novos horizontes na luta contra as doenças através da reprogramação celular. Contudo, este processo também acarreta o risco de gerar o crescimento de populações aberrantes de células, isto é, tumores.

Os especialistas afirmam: “Em nosso estudo, ao controlar com precisão populações neurais específicas, conseguimos garantir que os fatores não são apenas seguros, mas também melhoram a plasticidade sináptica neuronal, bem como funções cognitivas de ordem superior, como a capacidade de socializar e formar novas memórias.

“Como também foram identificados efeitos positivos quando os factores são expressos em fases muito iniciais do desenvolvimento do cérebro, acreditamos que seria interessante explorar as suas consequências nas perturbações do neurodesenvolvimento”.

Mas como esses fatores atuam no sistema nervoso? Todas as indicações são de que os fatores de Yamanaka atuam em pelo menos três escalas moleculares. Primeiro, eles têm efeitos epigenéticos e isso influenciaria a transcrição genética (processo de metilação do DNA, histonas, etc.). Também comprometeria as vias metabólicas e a função mitocondrial (produção e regulação de energia celular). Finalmente, eles poderiam impactar muitos genes e vias de sinalização envolvidas na plasticidade sináptica.

O estudo amplia a compreensão das funções dos fatores Yamanaka descritos até o momento. Os fatores eram conhecidos por aumentar a regeneração após lesão em células ganglionares da retina (David A. Sinclair, Universidade de Harvard, 2020) e também por causar alterações epigenéticas em neurônios do giro denteado do hipocampo de camundongos (Jesús Ávila, CBMSO-CSIC-UAM, e Manuel Serrano, IRB Barcelona, ​​2020).

Os investigadores concluem que, com base nos novos resultados, pretendem “promover pesquisas futuras para determinar quais outras doenças do sistema nervoso poderiam beneficiar da tecnologia de reprogramação celular, investigar os mecanismos moleculares subjacentes para desenhar novas estratégias terapêuticas e, finalmente, aproximar os resultados da prática clínica no tratamento dos pacientes.”