O direcionamento da deubiquitinase OTUB1 protege as células musculares lisas vasculares na aterosclerose modulando o PDGFRβ

Um estudo recente investiga o papel da deubiquitinase OTUB1 em células musculares lisas vasculares (VSMCs) no contexto da aterosclerose, uma doença caracterizada pelo acúmulo de lipídios e formação de placas nas artérias. A aterosclerose é uma das principais causas de doenças cardiovasculares e cerebrovasculares, com VSMCs desempenhando um papel significativo em seu desenvolvimento. A pesquisa explora o potencial de direcionar OTUB1 para modular a troca de fenótipo de VSMCs, que é considerada um processo patológico crítico na aterosclerose.

A pesquisa foi publicada na revista Fronteiras da Medicina.

A ubiquitilação, uma modificação pós-traducional, foi implicada na regulação da troca de fenótipo de VSMC. Desubiquitinases, como OTUB1, podem remover cadeias de ubiquitina de substratos, protegendo proteínas da degradação. O estudo levanta a hipótese de que OTUB1 pode influenciar a fisiopatologia de VSMCs durante a aterosclerose modulando a estabilidade de proteínas como PDGFRβ, um participante-chave na proliferação e migração celular.

Para testar essa hipótese, os pesquisadores construíram um modelo de camundongo de aterosclerose e usaram células musculares lisas aórticas humanas (HASMCs) para investigar os efeitos da depleção de OTUB1 em mudanças fenotípicas e mecanismos moleculares. As descobertas indicam que a redução de OTUB1 melhora a progressão da placa e estabiliza as placas ateroscleróticas. Insights mecanísticos revelam que OTUB1 aumenta a estabilidade de PDGFRβ removendo a ubiquitilação ligada a K48, inibindo assim a troca fenotípica de VSMCs.

O estudo demonstra ainda que o OTUB1 é necessário para a proliferação induzida pelo fator de crescimento derivado de plaquetas-BB (PDGF-BB), troca de fenótipo e migração de HASMCs. O sequenciamento de RNA e a análise de espectrometria de massa identificam um conjunto de genes e proteínas diferencialmente expressos cuja ubiquitilação é afetada pela depleção do OTUB1. Isso inclui proteínas implicadas na aterogênese, como o PDGFRβ, que interage com o OTUB1 e é regulado por ele por meio da ubiquitilação ligada ao K48.

Experimentos in vivo em camundongos deficientes em apolipoproteína E (Apoe−/−) mostram que silenciar Otub1 reduz a carga da placa aterosclerótica e aumenta a estabilidade da placa, particularmente nos estágios avançados da aterosclerose. O estudo sugere que, ao mirar OTUB1, pode ser possível desenvolver novas estratégias terapêuticas para aterosclerose e doenças cardiovasculares.

A pesquisa reconhece a complexidade da aterosclerose e o papel multifacetado das VSMCs em sua progressão. Ela destaca a importância de entender os mecanismos moleculares subjacentes à troca de fenótipo das VSMCs e o potencial de direcionar deubiquitinases como OTUB1 para intervenção terapêutica. As descobertas do estudo contribuem para o crescente corpo de evidências que apoiam o papel do sistema ubiquitina-proteassoma na regulação da aterosclerose e identificam OTUB1 como um alvo promissor para futuras pesquisas e desenvolvimento de medicamentos.

No geral, o estudo fornece uma análise abrangente do papel do OTUB1 na aterosclerose, oferecendo novos insights sobre os mecanismos moleculares que governam o comportamento do VSMC e o potencial para terapias direcionadas. As descobertas ressaltam a importância da intervenção precoce e da modulação de proteínas-chave como PDGFRβ para prevenir ou tratar a aterosclerose de forma eficaz.

Fornecido pela Higher Education Press