Como funciona no câncer além de promover a NETose?

Um novo artigo editorial intitulado “Neutrófilo PAD4: como funciona no câncer além de promover NETose?” foi publicado em Oncotarget.

A expansão de células mieloides imunossupressoras patologicamente ativadas, chamadas células supressoras derivadas de mieloides (MDSC), é uma das marcas do câncer. Na maioria dos tipos de tumores, as MDSC são representadas principalmente por neutrófilos patologicamente ativados (PMN-MDSC). Neste novo editorial, as pesquisadoras Laura Garcia-Gerique e Yulia Nefedova, do Instituto Wistar, discutem o estudo recente de sua equipe, publicado em Pesquisa sobre cânceridentificando um novo mecanismo pelo qual o neutrófilo PAD4 promove a progressão do câncer.

“Usando vários modelos de camundongos transplantáveis ​​e geneticamente modificados, demonstramos que o crescimento do tumor foi acompanhado por atividade enzimática significativamente elevada do neutrófilo PAD4. Para esclarecer ainda mais o papel do PAD4 na progressão do tumor, utilizamos camundongos PAD4fl/fl MRP8Cre com deleção direcionada de PAD4 em células mieloides, principalmente neutrófilos”, explicam os pesquisadores.

PMN-MDSC originam-se na medula óssea e migram para vários locais, incluindo tecidos tumorais e nichos pré-metastáticos. Estas células têm uma vida útil relativamente curta (menos de 48 horas) e, portanto, são continuamente substituídas pela medula óssea. PMN-MDSC infiltrantes de tumor possuem uma atividade supressora potente, pois são capazes de inibir tanto respostas imunes específicas de antígeno de células T quanto respostas estimuladas por anti-CD3/CD28 não específicas. Como resultado, é criado um ambiente altamente imunossupressor nos tumores, o que impede a sua rejeição através de mecanismos imunológicos.

Além disso, os PMN-MDSC empregam mecanismos não imunológicos para facilitar a progressão tumoral, incluindo angiogênese, remodelação da matriz extracelular e produção de citocinas. Em pacientes com tumores sólidos, os níveis de MDSC na circulação e nos tecidos tumorais têm sido positivamente associados a uma resposta fraca à terapia em muitos tipos de cancro e representam um indicador independente de maus resultados. No entanto, muitos dos detalhes sobre como o PMN-MDSC apoia a progressão do câncer e, portanto, as abordagens para direcionar terapeuticamente essas células permanecem enigmáticas.

“Em conjunto, nosso estudo identificou um novo mecanismo responsável pela regulação transcricional da migração de neutrófilos e um novo mecanismo pelo qual o PAD4 de neutrófilos contribui para a progressão do tumor. Os inibidores de PAD4 estão em desenvolvimento e podem entrar em ensaios clínicos de fase inicial no futuro”, afirmaram os pesquisadores. concluir.

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