Gene ligado à auto-renovação e imunossupressão de células-tronco de glioblastoma
Modelo de trabalho. a, a ilustração mostra um mecanismo proposto para o TFPI2 e seu eixo de sinalização associado na regulação da auto-renovação de células-tronco de glioma (GSCs) e da simbiose GSC-microglia em GBM. O TFPI2 é amplificado no GBM e essencial para a progressão do tumor. Ao secretar dos GSCs, o TFPI2 promove a auto-renovação do GSC ativando a via de sinalização JNK-STAT3. O TFPI2 secretado liga-se ao CD51 na microglia para promover a infiltração da microglia e a polarização imunossupressora através da ativação da sinalização STAT6. Consequentemente, estas microglias activadas inibem a infiltração e activação de células T e danificam o seu potencial de morte tumoral. b, A inibição do eixo de sinalização TFPI2-CD51-STAT6 prejudica a progressão do tumor, reduzindo a microglia imunossupressora e ativando a imunidade antitumoral mediada por células T e sinergizando com a terapia anti-PD1 no GBM. Esta imagem foi criada com BioRender.com. Crédito: Imunologia da Natureza (2023). DOI: 10.1038/s41590-023-01605-y
Cientistas da Northwestern Medicine identificaram como um gene conecta a auto-renovação das células-tronco do glioblastoma à imunossupressão da microglia no glioblastoma, de acordo com um novo estudo publicado em Imunologia da Natureza.
O glioblastoma, um dos cânceres mais complexos e resistentes ao tratamento, tem uma taxa de sobrevivência em cinco anos de apenas 6,9%, de acordo com a National Brain Tumor Society. A duração média de sobrevivência é estimada em apenas oito meses, um número que pouco melhorou desde que o glioblastoma foi identificado pela primeira vez na literatura científica na década de 1920.
O glioblastoma é particularmente difícil de tratar porque os tumores são constituídos por uma variedade de células diferentes que podem induzir resistência à terapia convencional e à imunoterapia, incluindo células-tronco de glioblastoma auto-renováveis (GSCs) e microglia imunossupressora, células imunológicas residentes do cérebro que foram reprogramado no microambiente tumoral, disse Peiwen Chen, Ph.D., professor assistente de Cirurgia Neurológica e autor sênior do estudo.
“O stemness do GSC e a imunossupressão da microglia são duas características principais do glioblastoma”, disse Chen, que também é membro do Robert H. Lurie Comprehensive Cancer Center da Northwestern University. “Antes, não entendíamos realmente os mecanismos por trás de como esses dois têm uma interação simbiótica entre si”.
No estudo, os investigadores analisaram primeiro os dados do conjunto de dados The Cancer Genome Atlas Glioblastoma e, ao compararem os dados de sobrevivência e os genes sobre-expressos em tumores que se correlacionavam com o caule do tumor, ou a capacidade dos GSCs de se auto-renovarem e proliferarem, descobriram que o o gene TFPI2 é amplificado em um subconjunto de tumores de glioblastoma.
Os investigadores do estudo eliminaram o TFPI2 em células-tronco de glioblastoma retiradas de camundongos e humanos e observaram uma queda na autorrenovação e proliferação de células tumorais.
Em ratos vivos com glioblastoma, a eliminação do TFPI2 inibiu o crescimento do tumor e prolongou a sobrevivência, de acordo com o estudo.
Após uma inspeção mais aprofundada usando sequenciamento de RNA em células-tronco de glioblastoma de controle e depletadas de TFPI2, os cientistas descobriram que as proteínas TFPI2 medeiam o stemness ativando um punhado de vias relacionadas conhecidas por promover a manutenção de células-tronco cancerígenas em muitos tipos de câncer. Além disso, o TFPI2 secretado pelo GSC desencadeia a infiltração da microglia e faz com que se tornem imunossupressores no microambiente tumoral, de acordo com o estudo.
“Descobrimos que o TFPI2 é amplificado em tumores de glioblastoma e/ou superexpresso em GSCs, onde pode promover a auto-renovação do GSC através da ativação da via JNK-STAT3”, disse Chen. “E, por outro lado, descobrimos que o TFPI2 pode ser secretado pelas GSCs para desencadear a infiltração da micróglia no microambiente tumoral e também promover a polarização imunossupressora da micróglia através da ativação de seu receptor CD51 e da sinalização STAT6 a jusante na micróglia.”
A inibição da via de sinalização prejudica o crescimento do tumor, ativa as células T e sinergiza com a terapia em modelos de camundongos com glioblastoma, de acordo com o estudo.
Tomadas em conjunto, as descobertas identificam o TFPI2 como um ator importante na regulação do stemness do GSC e da imunossupressão da microglia e fornecem um novo alvo potencial para o tratamento de tumores agressivos.
“Ligamos as duas características do glioblastoma e realmente entendemos o mecanismo desse processo, e também identificamos alvos terapêuticos para bloquear a simbiose GSC-microglia”, disse Chen. “Agora podemos realmente pensar em abordagens translacionais sobre como trazer isso para um ambiente clínico”.
Chen e seus colaboradores já registraram uma patente para os inibidores usados no estudo e começarão a projetar um ensaio clínico para validar ainda mais o tratamento, disse ele.
Mais Informações:
Lizhi Pang et al, o inibidor de protease do tipo Kunitz TFPI2 remodela o stemness e o microambiente tumoral imunossupressor no glioblastoma, Imunologia da Natureza (2023). DOI: 10.1038/s41590-023-01605-y
Fornecido pela Universidade Northwestern
Citação: Gene ligado à auto-renovação e imunossupressão de células-tronco de glioblastoma (2023, 27 de setembro) recuperado em 27 de setembro de 2023 em https://medicalxpress.com/news/2023-09-gene-linked-glioblastoma-stem-cell.html
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