Novo regime de tratamento parece bem tolerado, benéfico para crianças com tumores cerebrais recidivantes

O primeiro estudo em humanos de uma nova imunoterapia que bloqueia uma enzima natural comandada por tumores para sua proteção foi bem tolerado por crianças com tumores cerebrais recidivantes e permitiu que muitos tivessem meses inesperados de uma vida mais normal, dizem os pesquisadores.

“Nossos filhos estavam em geral fora do hospital e cuidando de suas atividades diárias. Eles estavam na escola, tínhamos jovens adultos que estavam na faculdade morando sozinhos em um dormitório, tomando seus remédios por conta própria e vindo nos ver uma vez por mês”, diz Theodore S. Johnson, MD/Ph.D., hematologista/oncologista pediátrico e codiretor do Programa de Imunoterapia Pediátrica do Hospital Infantil da Geórgia e do Georgia Cancer Center.

O teste de fase 1 de indoximod mais quimioterapia e/ou radioterapia, começou em 2015 no CHOG and Children’s Hospital of Atlanta. Os pesquisadores inscreveram 81 crianças de 3 a 21 anos de todo o país com todos os tipos de tumores cerebrais que reincidiram ou nunca se resolveram, o que é chamado de progressão. No meio do estudo, os pesquisadores acrescentaram crianças recém-diagnosticadas com um glioma pontino intrínseco difuso raro e agressivo, ou DIPG, que não pode ser tratado cirurgicamente e para o qual atualmente não há tratamento considerado curativo.

Johnson apresentou uma análise da segurança, tolerabilidade e resultados de cinco anos do estudo de fase 1 durante a Reunião Anual da Academia Americana de Neurologia, de 22 a 27 de abril, em Boston.

O Indoximod inibe a IDO, ou indoleamina 2,3 dioxigenase, uma enzima que fetos e tumores cerebrais usam para se esconder do sistema imunológico. O inibidor de IDO ajuda a impedir que o tumor use IDO para suprimir a resposta natural do sistema imunológico a um invasor como um tumor. Johnson observa que os inibidores de IDO não funcionam sozinhos, mas, como no estudo, em combinação com quimioterapia, radiação ou terapia direcionada, que visam os mecanismos moleculares que os tumores usam para crescer.

Avaliar a segurança e a dose ideal do indoximod foi o objetivo primário deste e de outros ensaios de fase 1, observa Johnson. uma continuação teste de fase 2 com foco na eficácia e financiado em parte pelo National Cancer Institute já está em andamento mais uma vez no CHOG e CHOA, bem como no Cincinnati Children’s Hospital e no Dana Farber Cancer Institute em Boston.

Enquanto a maioria das crianças no estudo de fase 1 experimentou alguns efeitos colaterais, como vômitos e anemia, a maioria dos efeitos colaterais foi leve; os efeitos colaterais mais graves, incluindo parada cardíaca e acidente vascular cerebral, foram diretamente atribuídos à progressão do tumor cerebral, relatam Johnson e seus colegas.

Eles abordaram o estudo com qualidade de vida para as crianças em primeiro lugar. “Estruturamos o tratamento para que a quimioterapia não fosse muito intensiva, e é toda quimioterapia oral”, diz Johnson. “Não é a mesma intensidade que os regimes intravenosos de altas doses que causam muitos efeitos colaterais graves e contagens sanguíneas muito baixas que fazem você precisar de transfusões, tornando-o suscetível a infecções e colocando-o no hospital por infecções e outras coisas”.

Vários dos pacientes jovens na primeira fase do estudo já estavam tomando temozolomida, um medicamento quimioterápico comumente prescrito para tumores cerebrais, e seus tumores estavam progredindo. Mas adicionar o inibidor de IDO ao seu regime criou um tratamento totalmente novo, diz Johnson.

“Isso ajuda a colocar o sistema imunológico em jogo. Uma combinação parece ser melhor porque você está atacando o tumor com drogas com diferentes mecanismos de ação”, diz Johnson, uma abordagem comum no tratamento de câncer de hoje. “E, claro, a ideia da terapia com inibidores de IDO é que esperamos desencadear uma resposta imunológica mais poderosa”.

Os pesquisadores ainda estão analisando e planejando publicar descobertas laboratoriais sobre a resposta imune geral do regime de tratamento. Testes imunológicos detalhados e de alto rendimento nos pacientes com DIPG indicaram um aumento acentuado na atividade das células imunes chamadas células T, principais impulsionadores da resposta imune, após o início do tratamento que incluiu a terapia baseada em inibidores de IDO.

O tempo médio de sobrevivência no estudo foi de 13,6 meses, enquanto a sobrevida média para crianças em recaída com os tipos de tumor cerebral incluídos no estudo é de cerca de seis meses, de acordo com a literatura mais recente. Um punhado de pacientes do estudo ainda está vivo cinco anos depois do estudo, diz Johnson, e um ainda está em terapia.

As crianças com DIPG tiveram uma sobrevida média de 14,4 meses, diz Johnson. A maioria das crianças com DIPG são diagnosticados antes dos 7 anos de idade e vivem cerca de 9 a 11 meses após o diagnóstico. Devido ao pequeno número de crianças com DIPG matriculadas, os resultados não podem ser considerados estatisticamente significativos, o que significa que uma correlação clara entre o tratamento e o tempo de sobrevida não pode ser feita para os pacientes com DIPG.

“Os padrões de resposta dos participantes do estudo variaram de tumores em crescimento implacável, com algumas crianças nem mesmo recebendo o segundo ciclo de tratamento, a crianças que imediatamente tiveram um tumor encolhendo que permaneceu desaparecido por um período de tempo”, diz Johnson. Ele observa que apenas estabilizar um desses tumores é significativo porque um tumor crescente no cérebro quer continuar crescendo, o que pode causar estragos em seu sistema neurológico, roubando funções fundamentais como a capacidade de andar, falar e engolir. Alguns pacientes no estudo recuperaram essas habilidades básicas ao longo do tempo.

Para este estudo, os pesquisadores não estabeleceram limites rígidos sobre quando o tratamento deveria parar. As crianças permaneceram em tratamento enquanto fosse benéfico e enquanto seus sintomas permitissem. Algumas crianças, por exemplo, acabaram perdendo a capacidade de engolir, o que era essencial para tomar os comprimidos. Esses sintomas de estágio avançado indicam que o tumor está pressionando partes importantes do cérebro, tornando qualquer tratamento problemático, diz ele. Mas, no geral, a sobrevida média foi melhor do que seria esperado para tumores recidivados em estágio avançado, ele reitera.

O estudo também teve a flexibilidade de trocar as drogas quimioterápicas quando necessário se o tumor se tornasse resistente, chamado de manejo adaptativo, e isso permitiu que os pacientes continuassem com a imunoterapia. Eles tiveram 18 pacientes que mudaram para um regime alternativo de quimioterapia mais indoximod e a sobrevida global média para esse grupo foi de 34,7 meses.

“Mudar a quimioterapia claramente teve um impacto nesse grupo, mas precisa ser estudado com mais detalhes”, diz Johnson, com mais pacientes com o mesmo tipo de tumor – uma meta do estudo de fase 2 que está em andamento – para garantir que eles não aconteceu de conseguir pacientes que eram particularmente sensíveis ao segundo regime de quimioterapia.

O câncer também pode se tornar resistente à imunoterapia, razão pela qual os pesquisadores começaram a procurar outra imunoterapia com um caminho de ação diferente do indoximod. Isso levou a um novo teste de fase 1, que está emparelhando indoximod com um segundo medicamento de imunoterapia ibrutinib mais quimioterapia. “Achamos que vai ampliar os efeitos imunológicos de forma sinérgica”, diz Johnson.

Radiação paliativa, cirurgia ou o corticosteróide dexametasona, que pode ser usado para tratar o acúmulo de líquido no cérebro, também foram permitidos conforme a necessidade dos pacientes.

No geral, o teste de fase 1 foi “absolutamente” um sucesso, diz Johnson, observando que, embora os testes pediátricos de fase 1 sejam normalmente difíceis de recrutar, eles conseguiram inscrever sua meta de 81 crianças em três anos. Além disso, a grande maioria dos estudos de fase 1 não possui resultados suficientes para apoiar a mudança para a fase 2.

“O estudo de fase 1 atingiu seus objetivos de administrar o tratamento com segurança, provando que o tratamento em combinação com quimioterapia e radiação é viável e determinando a melhor dose segura de indoximod para ambas as combinações”, diz Johnson.

David Munn, MD, colega de Johnson e codiretor do Programa de Imunoterapia Pediátrica, fez parte da equipe que relatou em 1998 na revista Ciência que a placenta expressa IDO para ajudar a proteger o feto, que tem DNA de ambos os pais, da resposta imune da mãe. Os pesquisadores do MCG descobririam mais tarde que os tumores também induzem IDO, provavelmente a partir do sistema imunológico em si, que produz a enzima como parte de uma verificação e equilíbrio natural.

Os tumores cerebrais são o tumor mais comum em crianças e a leucemia o câncer mais comum, de acordo com a American Cancer Society.

Outros tipos de tumor no estudo de fase 1 incluíram o ependimoma, um tumor que começa nas células que revestem a passagem para o líquido cefalorraquidiano no cérebro e na medula espinhal; meduloblastoma, que tende a começar na base do cérebro e se espalhar para outras áreas do cérebro e medula espinhal; e glioblastoma, um tumor de crescimento rápido tumor que se desenvolve no cérebro células que sustentam os neurônios.