Estudo revela vulnerabilidade epigenética da leucemia mielóide aguda

A leucemia mielóide aguda (LMA) é um câncer de sangue agressivo que causa acúmulo descontrolado de glóbulos brancos. Devido aos maus resultados desta doença, pesquisadores de todo o mundo estão em busca de novas maneiras de tratar a LMA, preservando o desenvolvimento normal do sangue.

Pesquisadores do Baylor College of Medicine e instituições colaboradoras relatam na revista Pesquisa sobre câncer uma nova vulnerabilidade desse câncer que pode ser tratada com uma classe de drogas experimentais. Essas drogas têm como alvo um complexo proteico chamado SWI/SNF, que muitas células usam para tornar o DNA mais aberto e acessível. A acessibilidade do DNA influencia fortemente expressão genetica controlando o que é conhecido como o estado epigenético da célula.

Os autores mostram que as drogas que inibem SWI/SNF induzem uma resposta terapêutica profunda em linhas celulares de AML, modelos animais e amostras de AML humano. Em animais, essa estratégia causou uma rápida regressão do câncer em poucos dias. Quando os autores compararam suas descobertas contra as células AML com as células sanguíneas normais, eles descobriram que a droga direcionada ao SWI/SNF causava alterações específicas no desenvolvimento do sangue. No entanto, estes efeitos colaterais foram controláveis ​​e rapidamente revertidos após o tratamento medicamentoso. Os resultados dão suporte a futuras investigações sobre o uso dessa abordagem para AML.

“Nosso projeto visa entender melhor uma vulnerabilidade na LMA que pode ser explorada para tratar a doença”, disse o autor correspondente, Dr. H. Courtney Hodges, professor assistente de estudos moleculares e biologia celular e membro do Dan L Duncan Comprehensive Cancer Center em Baylor.

No decorrer do estudo, os cientistas também descobriram mecanismos importantes relacionados ao SWI/SNF. “Descobrimos que as células AML sequestram um programa de regulação genética que envolve SWI/SNF e outra proteína chamada PU.1. Este programa é normalmente usado para produzir glóbulos brancos saudáveis”, disse o primeiro autor Courtney Chambers, um estudante de pós-graduação no laboratório Hodges .

“Pense no DNA de cada célula como um enorme labirinto com muitas portas atrás das quais estão genes que contêm instruções sobre como produzir proteínas”, explicou Hodges. genes específicos eles precisam. Aqui é onde PU.1 desempenha um papel.”

“Descobrimos que PU.1 sinaliza as portas que levam a genes de interesse para certas células sanguíneas”, disse Chambers. “No caso das células AML, esses sinalizadores marcam os genes que promovem o crescimento da AML, chamados oncogenes. PU.1 marca as portas, mas não consegue abri-las, então o SWI/SNF aparece.”

SWI/SNF é um complexo proteico que medeia o acesso ao DNA. Depois que PU.1 marca um local de interesse, SWI/SNF entra e abre essa porta, permitindo a expressão dos oncogenes que sustentam a AML. A equipe descobriu que algumas amostras de AML são muito mais dependentes desse mecanismo do que o normal sangue células.

É importante ressaltar que os pesquisadores também descobriram que as drogas que bloqueiam a capacidade do SWI/SNF de abrir a porta para a ativação do gene na LMA interrompem o crescimento do tumor ao interferir na expressão desses oncogenes.

“Foi muito emocionante ver a eficácia dos inibidores de SWI/SNF no tratamento da LMA em modelos animais”, disse Chambers. “O efeito foi muito mais profundo do que esperávamos.”

“AML é normalmente muito difícil de tratar. A rápida regressão do tumor que vimos em resposta aos inibidores de SWI/SNF nos encorajou a continuar nossa pesquisa sobre vulnerabilidades semelhantes de AML e outros tipos de câncer”, disse Hodges.