Estudo pré-clínico identifica novo alvo para câncer de ovário recorrente

Apesar dos avanços recentes, o câncer de ovário continua sendo a quinta principal causa de mortes relacionadas ao câncer entre as mulheres, e há uma necessidade crítica de novas opções de tratamento, especialmente para cânceres avançados que voltam a crescer após o tratamento padrão. Os resultados de um estudo pré-clínico, liderado por pesquisadores da Escola de Medicina Perelman da Universidade da Pensilvânia, verificaram um novo alvo para o câncer de ovário resistente a medicamentos e forneceram dados para apoiar uma abordagem de tratamento que já está entrando em ensaios clínicos.

Sarah Gitto, Ph.D., instrutora de Patologia e Medicina Laboratorial, apresentará as descobertas (Resumo nº 1133) na Reunião Anual de 2023 da American Association for Cancer Research (AACR).

“Infelizmente a maioria câncer de ovário recorrer e tornar-se resistente à quimioterapia padrão de platina”, disse a autora sênior Fiona Simpkins, MD, professora de Obstetrícia e Ginecologia. “Resistente à platina cancro do ovário é o tipo de ovário mais desafiador Câncer tratar, e desenvolver novas terapias nesta área é uma prioridade urgente.”

Os inibidores de PARP (PARPi), um novo tipo de tratamento padrão direcionado, aumentaram a sobrevida para pacientes com câncer de ováriomas, assim como a quimioterapia, essas terapias acabam parando de funcionar para muitos pacientes, deixando-os sem opções de tratamento.

Para combater esses desafios, este estudo se concentrou na proteína B7-H4, que, como trabalho fundamental do coautor e colaborador Daniel J. Powell Jr., Ph.D., professor associado de Patologia e Medicina Laboratorial, mostrou: é um alvo potencialmente de alto impacto encontrado na maioria dos cânceres de mama e ovário no momento do diagnóstico. Como o tratamento do câncer pode afetar quais proteínas são expressas nas células, os pesquisadores decidiram determinar se o B7-H4 ainda era expresso em níveis elevados após vários tratamentos no cenário recorrente e, portanto, seria um alvo apropriado para pacientes que já receberam quimioterapia. ou PARPi.

A equipe usou amostras combinadas da Coleção Tumor BioTrust do Penn Ovarian Cancer Research Center para ver se o B7-H4 foi encontrado no tecido tumoral dos mesmos pacientes antes, durante e após o tratamento – e em alguns casos no cenário de estágio final doença metastática. Eles descobriram que o B7-H4 foi superexpresso em 92% dos tumores de carcinoma ovariano seroso de alto grau (HGSOC) analisados ​​no momento do diagnóstico e manteve níveis elevados durante todo o curso do tratamento do câncer, mesmo após quimioterapia ou PARPi. É importante ressaltar que a proteína foi consistentemente encontrada do lado de fora das células (em vez de apenas dentro as células), onde uma droga poderia facilmente se ligar a ela.

Conjugado anticorpo-droga atinge com sucesso B7-H4

Depois de estabelecer o B7-H4 como um alvo viável, os pesquisadores testaram um conjugado anticorpo-droga em várias linhagens celulares e mais de 20 modelos de câncer de mama e ovário derivados de xenoenxertos (PDX) derivados de pacientes. Os conjugados anticorpo-droga são uma nova classe de drogas de imunoterapia altamente direcionadas que causam muito menos toxicidade do que a quimioterapia tradicional.

Em 61% dos modelos PDX que não receberam nenhum tratamento anterior com PARPi ou quimioterapia, os tumores diminuíram de tamanho após apenas uma dose. Com tratamento continuado a cada 28 dias, para melhor imitar a dosagem clínica, o medicamento resultou em regressão significativa do tumor e aumento da sobrevida em tratamento-modelos PDX resistentes.

“Vimos excelente atividade antitumoral, sustentada por um longo período de tempo em modelos que são resistente a drogaso que é incomum”, disse Gitto. “Fomos capazes de mostrar que o B7-H4 é um alvo muito robusto e difundido que pode ser usado em vários estágios do atendimento ao paciente”.

Um conjugado anticorpo-droga direcionado a B7-H4 agora está sendo testado em um ensaio clínico multisítio de Fase I (NCT05123482).

“Estamos entusiasmados com o potencial de conjugados anticorpo-droga para superar a resistência aos medicamentos, e este trabalho mostra que eles merecem mais desenvolvimento no câncer de ovário”, disse Simpkins. “Esse tipo de progresso é possível graças aos pacientes que participam de pesquisas, incluindo programas de bancos de bioespécimes que permitem aos cientistas aprender Mudanças ao longo do tempo.”

Gitto apresentou as descobertas durante o Minisimpósio de Abordagens Terapêuticas Inovadoras no domingo, 16 de abril.