A caracterização genômica abrangente de linhagens derivadas de tumores de nervos periféricos malignos desafia os critérios diagnósticos

O grupo de pesquisa de Câncer Hereditário do Germans Trias i Pujol Research Institute (IGTP) liderou uma colaboração internacional que permitiu a caracterização genômica das linhagens celulares mais comumente usadas derivadas de tumores malignos da bainha dos nervos periféricos (MPNSTs).

Esta pesquisa gerou um catálogo detalhado de alterações genômicas para cada linha celular, que pode ser usado para desenvolver estratégias para terapias de precisão. Ao mesmo tempo, foi criado um repositório genômico aberto a todos os pesquisadores interessados ​​nesses tumores. O trabalho foi publicado na revista iScience.

Um dos resultados mais notáveis ​​é que fornece novos tipos de informações genômicas que complementam a caracterização histológica de MPNSTS para um melhor e mais preciso diagnóstico diferencial desses tumores. De fato, o trabalho permitiu identificar que algumas das linhagens supostamente MPNSTs, que têm sido utilizadas em múltiplas pesquisas, ou que estão depositadas em bancos de linhagens celulares (ATCC, RIKEN), não são MPNSTs, mas outras entidades tumorais .

A Dra. Miriam Magallón, primeira autora do estudo, comenta “nós identificamos linhas de celular que foram diagnosticados incorretamente, mas também detectamos que duas das linhagens mais comumente usadas como MPNSTs são, na verdade, a mesma linha celular”.

Os Drs. Bernat Gel e Eduard Serra, os pesquisadores que conduziram este trabalho, enfatizam que “este trabalho é uma grande oportunidade de usar os novos tipos de informação genômica para revisar os critérios diagnósticos para esses tipos de tumor. Gostaríamos de liderar um novo projeto no qual patologistas, biólogos moleculares e bioinformáticos pudessem analisar e comparar sistematicamente a histologia desses tumores, juntamente com seus dados genômicos, para esclarecer o que é um MPNST, se existem diferentes subtipos e o que não é um MPNST.”

Bernat Gel finalmente destaca “este estudo também abre as portas para o desenvolvimento de novas análises genômicas que facilitam o manejo de pacientes com alto risco de desenvolver MPNST, ou que já o desenvolveram, e requerem acompanhamento regular. Biópsia mínima ou análises baseadas em biópsia líquida usando novas tecnologias de sequenciamento de leitura longa seriam ideais para identificar o tipo de alterações genômicas responsáveis ​​pelo desenvolvimento e progressão de MPNSTs.”

O IGTP Hereditary Cancer Group estuda há anos tumores do sistema nervoso periférico associados à neurofibromatose tipo 1, especialmente a progressão de neurofibroma plexiforme (PNF) para neurofibroma atípico (ou ANNUBP) e tumor maligno da bainha do nervo periférico (MPNST).

Os dois pilares da caracterização desses tumores por esse grupo são as análises genômica, epigenômica e bioinformática, por um lado, e o desenvolvimento de modelos celulares que representem de forma confiável esses tumores, por outro. A esse respeito, o grupo de pesquisa acaba de publicar um artigo na revista Protocolos STAR explicando um protocolo experimental para a geração de neurofibrosferas, um modelo 3D derivado de células-tronco de pluripotência induzida.

Pessoas com NF1 podem desenvolver de dezenas a milhares de neurofibromas cutâneos na pele. Esses tumores benignos, que se originam nas terminações nervosas entre a epiderme e a derme, não são fatais, mas têm um impacto muito alto em sua qualidade de vida. Esses tumores podem ser desfigurantes, desconfortáveis ​​e podem cobrir o corpo de uma pessoa, afetando significativamente a auto-estima, a socialização, etc.

O grupo de Câncer Hereditário descobriu que a combinação de agentes intracelulares que aumentam o cAMP, juntamente com inibidores da MEK (via Raso/MAPK), tem um grande impacto na viabilidade das células de Schwann primárias derivadas desses tumores e de um modelo 3D de neurofibrosferas derivadas de células-tronco pluripotentes induzidas (iPSCs).

Com estes resultados promissores a nível in vitro, foi apresentado um projeto no âmbito da iniciativa NTAP “Biologia e Desenvolvimento Terapêutico (BTD) para Aplicação de Neurofibromas Cutâneos (cNFs)” para dar o salto para dois modelos animais complementares e recolher dados pré-clínicos in vivo dados relativos a este co-tratamento. Um desses modelos foi desenvolvido pelo Dr. Piotr Topilko em Paris e o outro é um modelo PDX que resulta do enxerto de neurofibromesferas derivadas de iPSCs no nervo ciático de camundongos, em colaboração com o grupo do Dr. Conxi Lázaro e da Dra. Juana Fernández, do Institut d’Investigació Biomèdica de Bellvitge (IDIBELL).

O projeto terá a duração de três anos e será liderado pela Dra. Helena Mazuelas, tanto em Barcelona como em Paris, e coordenado pelo Dr. Meritxell Carrió e pelo Dr. Eduard Serra.

Fornecido pelo Instituto de Pesquisa Alemão Trias i Pujol