Resposta imune hipoativa pode explicar a ligação da obesidade com a gravidade do COVID-19

Indivíduos obesos podem ser mais suscetíveis ao COVID-19 grave devido a uma resposta imune inflamatória mais fraca, dizem cientistas de Cambridge.

Cientistas do Cambridge Institute of Therapeutic Immunology and Infectious Disease (CITIID) e do Wellcome Sanger Institute mostraram que, após a infecção por SARS-CoV-2, células no revestimento dos pulmões, células nasais e células imunes no sangue mostram uma resposta inflamatória atenuada em pacientes obesosproduzindo níveis abaixo do ideal de moléculas necessárias para combater a infecção.

Desde o início da pandemia, houve quase 760 milhões de casos confirmados de infecção por SARS-CoV-2, com quase 6,9 ​​milhões de mortes. Enquanto algumas pessoas têm sintomas muito leves – ou mesmo nenhum – sintomas, outras têm muito mais sintomas gravesIncluindo síndrome respiratória aguda grave necessitando de suporte ventilatório.

Um dos principais fatores de risco para COVID-19 grave é a obesidade, definida como um índice de massa corporal (IMC) acima de 30. Mais de 40% dos adultos nos EUA e 28% dos adultos na Inglaterra são classificados como obesos.

Embora esse vínculo tenha sido demonstrado em vários estudos epidemiológicos, até agora não estava claro por que a obesidade deveria aumentar o risco individual de COVID-19 grave. Uma explicação possível foi que a obesidade está ligada à inflamação: estudos mostraram que pessoas obesas já têm níveis mais altos de moléculas-chave associadas à inflamação no sangue. Poderia uma resposta inflamatória hiperativa explicar a conexão?

A professora Menna Clatworthy é uma cientista clínica da Universidade de Cambridge, que estuda células imunes teciduais no CITIID, além de cuidar de pacientes no Addenbrooke’s Hospital, parte do Cambridge University Hospitals NHS Foundation Trust. Ela disse: “Durante a pandemia, a maioria dos pacientes mais jovens que atendi nas enfermarias do COVID eram obesos. Considerando o que sabemos sobre obesidade, se você me perguntasse por que esse era o caso, eu diria que era mais provável devido à inflamação excessiva. O que encontramos foi o oposto absoluto.”

Clatworthy e sua equipe analisaram amostras de sangue e pulmões retiradas de 13 pacientes obesos com COVID-19 grave que necessitavam de ventilação mecânica e tratamento de terapia intensivae 20 controles (pacientes não obesos com COVID-19 e pacientes não ventilados com COVID-19). Estes incluíram pacientes internados na Unidade de Terapia Intensiva do Hospital Addenbrooke.

Sua equipe usou uma técnica conhecida como transcriptômica, que analisa as moléculas de RNA produzidas pelo nosso DNA, para estudar a atividade das células nesses tecidos-chave. Seus resultados são publicados no American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine.

Contrariando as expectativas, os pesquisadores descobriram que os pacientes obesos tinham pouco ativo imune e respostas inflamatórias em seus pulmões. Em particular, quando comparadas a pacientes não obesos, as células do revestimento de seus pulmões e algumas de suas células imunológicas apresentaram níveis mais baixos de atividade entre os genes responsáveis ​​pela produção de duas moléculas conhecidas como interferons (INF) – interferon-alfa e interferon -gama – que ajudam a controlar a resposta do sistema imunológico e do fator de necrose tumoral (TNF), que causa inflamação.

Quando eles observaram as células imunes no sangue de 42 adultos de uma coorte independente, eles encontraram uma redução semelhante, mas menos acentuada, na atividade dos genes produtores de interferon, bem como níveis mais baixos de IFN-alfa no sangue.

O professor Clatworthy disse: “Isso foi realmente surpreendente e inesperado. Em todos os tipos de células que examinamos, descobrimos que os genes responsáveis ​​pela resposta antiviral clássica eram menos ativos. Eles estavam completamente silenciados”.

A equipe conseguiu replicar suas descobertas em células imunes nasais retiradas de crianças obesas com COVID-19, onde novamente encontraram níveis mais baixos de atividade entre os genes que produzem IFN-alfa e IFN-gama. Isso é importante porque o nariz é um dos pontos de entrada do vírus – uma resposta imune robusta pode impedir que a infecção se espalhe ainda mais pelo corpo, enquanto uma resposta mais fraca seria menos eficaz.

Uma possível explicação para o achado envolve a leptina, um hormônio produzido nas células adiposas que controla o apetite. A leptina também desempenha um papel na resposta imune: em indivíduos que são peso normalos níveis do hormônio aumentam em resposta à infecção e estimula diretamente o sistema imunológico células. Mas as pessoas obesas já têm níveis cronicamente mais altos de leptina, e Clatworthy diz que é possível que elas não produzam mais leptina adicional suficiente em resposta à infecção ou sejam insensíveis a ela, levando a uma estimulação inadequada de seus células imunes.

As descobertas podem ter implicações importantes tanto para o tratamento da COVID-19 quanto para o desenho de ensaios clínicos para testar novos tratamentos.

Como uma resposta imune e inflamatória hiperativa pode estar associada ao COVID-19 grave em alguns pacientes, os médicos recorreram a medicamentos anti-inflamatórios para atenuar essa resposta. Mas drogas antiinflamatórias pode não ser apropriado para pacientes obesos.

O co-autor Dr. Andrew Conway Morris, do Departamento de Medicina da Universidade de Cambridge e Consultor Honorário da unidade de terapia intensiva do Addenbrooke’s Hospital, disse: “O que mostramos é que nem todos os pacientes são iguais, portanto, podemos precisar para adaptar tratamentos. Indivíduos obesos podem precisar de menos tratamentos anti-inflamatórios e potencialmente mais ajuda para seu sistema imunológico.”

Ensaios clínicos para novos tratamentos em potencial precisariam envolver pacientes estratificados, em vez de incluir pacientes graves e com peso normal, cujas respostas imunes diferem.