Pesquisadores identificam novo caminho para prevenir a fibrose cardíaca

Pesquisadores da Escola de Medicina da Universidade do Colorado descobriram um novo mecanismo para retardar a cicatrização do tecido cardíaco – um processo conhecido como fibrose cardíaca.

“Fibrose do coração ocorre em resposta a uma variedade de tensões”, diz o autor correspondente do estudo, Timothy McKinsey, Ph.D., professor de medicina na Divisão de Cardiologia. “Pode ser bom. Por exemplo, se você tiver um ataque cardíaco e uma quantidade significativa de seu músculo cardíaco morre, você precisa substituir esse músculo por algo. Nesse caso, a cicatriz fibrótica impede que o coração se rompa e evita que alguém morra. Mas estamos mais interessados ​​na fibrose patológica, que é a fibrose descontrolada que ocorre em alguém que tem hipertensão de longa data ou outras comorbidades. Isso pode causar enrijecimento do coração e levar a algo chamado disfunção diastólica.”

Um inibidor único

O estudo da UC, publicado hoje na Associação Americana do Coração Pesquisa de Circulação Journal, mostra que o composto SW033291 retarda a fibrose ao inibir a ação da 15-hidroxiprostaglandina desidrogenase (15-PGDH), uma enzima que degrada os eicosanóides, que são moléculas de sinalização lipídica que ajudam a prevenir a fibrose.

“Pensa-se que a fibrose crônica seja um fator importante na patogênese da insuficiência cardíaca“, diz McKinsey. “A insuficiência cardíaca afeta milhões de pessoas em todo o mundo, e não existem boas terapias para prevenir ou reverter a fibrose cardíaca. É por isso que iniciamos esses estudos.”

Mostrando eficácia em amostras humanas

McKinsey e sua equipe de pesquisa começaram seu estudo realizando uma triagem fenotípica de alto rendimento com vários compostos, procurando bloquear a ativação de fibroblastos, as células responsáveis ​​pela condução da fibrose.

Eles acertaram em cima de nove pequenas moléculas que tinham a capacidade comum de bloquear a ativação de fibroblastos cardíacos, pulmonares e renais. Desses nove, o composto SW033291 parecia o mais promissor.

Além de testes laboratoriais e modelos animais, os pesquisadores da UC trabalharam com Michael Bristow, MD, Ph.D., professor de cardiologia, e Amrut Ambardekar, MD, professor associado de cardiologia, e suas equipes para criar um novo biobanco de fibroblastos cardíacos humanos com falha retirados de pacientes recebendo transplantes de coração, bem como fibroblastos cardíacos de controle de doadores que não falharam. SW033291 exibiu uma capacidade notável de reverter o estado ativado de fibroblastos cardíacos humanos falidos, diz McKinsey, apoiando a noção de que a inibição de 15-PGDH pode ser útil para melhorar a fibrose cardíaca existente em pacientes.

Próximos passos

À medida que a pesquisa continua, McKinsey e sua equipe planejam se concentrar nos papéis do 15-PGDH em diferentes populações de células, incluindo fibroblastos, células imunes e cardiomiócitos. Eles também querem realizar estudos de eficácia adicionais com SW033291, testando-o em modelos mais graves de fibrose cardíaca e Disfunção diastólica.

A McKinsey diz que o grupo também planeja examinar mais de perto as funções de diferentes eicosanóides na inibição fibroblasto ativação e como eles ativam as vias de sinalização para impedir que os fibroblastos causem fibrose.

“Esta pesquisa levou à identificação de uma nova via que regula a fibrose cardíaca”, diz ele. “Ninguém estudou 15-PGDH no coração. Isso abre um novo caminho de investigação e sugere maneiras de atingir fibrose no coração para tratar uma infinidade de doenças cardíacas, incluindo insuficiência cardíaca.”