Pesquisadores criam terapia celular baseada em células STAb para um tipo de leucemia com poucas opções de tratamento
Estudo comparativo in vitro de células T CD1a-STAb e CD1a-CAR modificadas. (A, B) Diagramas esquemáticos mostrando a estrutura genética (A) e de domínio (B) do CD1a-TCE contendo um peptídeo sinal do peptídeo sinal da cadeia leve humana κ (S, caixa cinza), o gene anti-CD1a scFv ( caixas laranja), o gene anti-CD3 scFv (caixas azuis) e o Myc e suas tags (caixa amarela clara). (C, D) Diagramas esquemáticos mostrando a estrutura genética (C) e de domínio (D) do CD1a-CAR contendo o peptídeo sinal CD8a (S, caixa cinza), o gene anti-CD1a scFv (caixas laranja), seguido pelo domínio transmembranar CD8 humano e os endodomínios humanos 4-1BB e CD3ζ. Os construtos CD1a-TCE e CD1a-CAR foram clonados em um esqueleto baseado em lentivírus pCCL contendo um cassete de proteína verde fluorescente (GFP) aprimorada com T2A (A, C). (E, F) Porcentagem de repórter GFP (E) e F(ab’)2 (F) expressão em células T CD1a-CAR e CD1a-STAb. Uma transdução representativa de quatro transduções independentes realizadas é mostrada. Os números representam a porcentagem de células com coloração positiva para o marcador indicado. (G, H) Porcentagens de CD4+ e CD8+ células T (G) e porcentagens de virgens (TN), memória efetora reexpressando CD45RA (TEMRA), memória central (TCM) e efetora (TEM) Células T (H) entre células T não transduzidas (NT) ou CD1a-CAR e CD1a-STAb transduzidas. (I) Citotoxicidade específica de células T NT, CD1a-CAR ou CD1a-STAb para células CD1a negativas (NALM6) ou CD1a positivas (MOLT4) nas proporções E:T indicadas após 24 horas. (J) Células primárias vivas de três pacientes diferentes com coT-ALL (P1, P2, P3) após 24 horas de co-cultura em uma proporção de 1:1 E:T com células T NT, CD1a-CAR ou CD1a-STAb. (K) Citotoxicidade específica de células T NT, CD1a-CAR ou CD1a-STAb em relação a células NALM6 ou MOLT4 na proporção E:T de 1:4 após 2 e 4 horas. (L) Ensaio de citotoxicidade celular em tempo real com HEK293TCD1a células alvo co-cultivadas com células T NT, CD1a-CAR ou CD1a-STAb nas proporções E:T indicadas. Os valores do índice celular foram determinados a cada 15 minutos por 80 horas usando um método baseado em impedância. Os dados de (G–L) são mostrados como média±SEM de pelo menos três experimentos independentes em triplicado (n=9). (M) Desenho representando a indução da morte da célula-alvo por FasL e perforina/granzimas, e como essas vias podem ser bloqueadas usando anti-Fas mAb ou EGTA, respectivamente. (N) Citotoxicidade de células MOLT4 em 2 e 4 horas (relação E:T 1:1) e em 24 horas (relação E:T 1:4) na presença ou ausência de mAb anti-Fas ou EGTA. Os gráficos mostram a média ± SEM de dois experimentos independentes com triplicatas (n = 6). A significância estatística foi calculada pelo teste ANOVA de uma via (L) ou duas vias (G-K, N) corrigida com um teste de comparações múltiplas de Tukey (*pJournal for ImmunoTherapy of Cancer (2022). DOI: 10.1136/jitc-2022- 005333
Pesquisadores do Hospital Universitario 12 de Octubre de Madri e do Instituto de Pesquisa de Leucemia Josep Carreras de Barcelona desenvolveram uma terapia celular para um tipo de leucemia que atualmente tem poucas opções de tratamento. Esta terapia STAb é baseada em células STAb-T e pode ser usada para o tratamento de Leucemia Linfoblástica Aguda de Células T (T-ALL) naqueles pacientes para os quais a quimioterapia ou o transplante de medula óssea não funcionaram.
A terapia STAb-T é uma evolução das chamadas terapias CAR-T que estão revolucionando atualmente tratamento de câncer. As terapias CAR-T baseiam-se na modificação das próprias células imunológicas do paciente, os linfócitos T, para que sejam capazes de expressar receptores quiméricos artificiais que reconhecem e eliminam células tumorais.
A vantagem da terapia STAb sobre a terapia CAR-T é que, enquanto nesta última a célula T expressa um receptor com um anticorpo monoespecífico capaz de reconhecer um alvo no tumor; a terapia STAb é baseada na secreção de um tipo especial de anticorpo biespecífico que pode reconhecer dois alvos, um na célula tumoral e outro na célula T. Dessa forma, os anticorpos biespecíficos criam uma espécie de ponte artificial que coloca as células T terapêuticas em contato com as células tumorais, facilitando a eliminação destas e mantendo as células T saudáveis a salvo.
Esta distinção é essencial para tratar a Leucemia Linfoblástica Aguda de Células T. No caso da leucemia linfoblástica aguda de células B (B-ALL), as células CAR-T reconhecem um único alvo e destroem células B doentes e saudáveis, embora esses pacientes possam levar uma vida normal graças ao suprimento regular de imunoglobulinas – anticorpos – obtido de doadores saudáveis.
Na LLA-T é mais difícil aplicar a terapia CAR-T, pois as células utilizadas para combater o tumor – os linfócitos T – são as mesmas que estão doentes e seu uso pode levar a um estado de imunodeficiência incompatível com a vida . Além disso, não há terapia de reposição disponível, como é o caso das leucemias de células B.
A Leucemia Linfoblástica Aguda de Células T é um tipo de leucemia rapidamente progressivo resultante da proliferação anormal de linfoblastos de células T (glóbulos brancos imaturos) na medula óssea e no sangue. É uma doença chamada rara que representa cerca de 10 a 15% de todas as leucemias agudas diagnosticadas em crianças e 20 a 25% das que afetam adultos. No total, cerca de 100 casos são detectados a cada ano na Espanha.
Inovação terapêutica no Hospital 12 de Outubro
A terapia STAb-T para o tratamento de T-ALL foi criada pela Joint Cancer Immunotherapy Clinical Research Unit do Hospital Universitario 12 de Octubre e pelo Centro Nacional de Pesquisa do Câncer da Espanha (CNIO), e liderada pelo Dr. Luis Álvarez-Vallina e pelo equipe do Instituto de Pesquisa de Leucemia Josep Carreras, Dr. Pablo Menéndez e Dr. Diego Sánchez-Martínez. Essa terapia pode ser uma melhoria em relação ao CAR-T, especialmente em pacientes recidivantes com número reduzido de linfócitos T normais.
No artigo “Tratamento pré-clínico eficiente de células T corticais leucemia linfoblástica aguda com linfócitos T que secretam acopladores de células T anti-CD1a”, publicado na Revista de Imunoterapia do Câncer, os pesquisadores Anaïs Jiménez-Reinoso, Néstor Tirado e outros membros da equipe mostraram que as células STAb-T funcionam de maneira muito eficiente em modelos animais in vitro e in vivo. Atualmente, diferentes opções estão sendo consideradas para levar essa terapia a ensaios clínicos.
Estratégias de imunoterapia e terapias celulares adotivas ainda beneficiam poucos pacientes. “É necessário desenvolver estratégias dirigidas a alvos muito específicos para cada doença e adaptadas para cada paciente”, explica o Dr. Alvarez-Vallina. Em sua opinião, “o futuro em câncer e leucemia a investigação assenta na criação de terapias personalizadas que proporcionem opções a todos aqueles que hoje não encontram alternativa às terapias convencionais. A terapia com STAb-T está nesse caminho.”
O Dr. Alvarez-Vallina conclui: “No caso do CAR-T, muitos hospitais são como um centro de produção da terapia. Em relação às células STAb-T, esta é uma terapia completamente nova que surgiu no Hospital Universitario 12 de Octubre e representa uma inovação no campo das terapias celulares.” É importante observar que a terapia STAb-T pode ser aplicável a vários tipos de câncer e algumas dessas modalidades estão em desenvolvimento clínico.
Mais Informações:
Anaïs Jiménez-Reinoso et al, Tratamento pré-clínico eficiente da leucemia linfoblástica aguda de células T corticais com linfócitos T que secretam acopladores de células T anti-CD1a, Revista de Imunoterapia do Câncer (2022). DOI: 10.1136/jitc-2022-005333
Fornecido por
Instituto de Pesquisa de Leucemia Josep Carreras
Citação: Pesquisadores criam uma terapia celular baseada em células STAb para um tipo de leucemia com poucas opções de tratamento stab-cells.html
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