Novo mecanismo descoberto por trás da osteoartrite pode informar novos tratamentos

Pesquisadores nos Estados Unidos e no Japão descobriram um novo mecanismo que liga o enrijecimento do tecido cartilaginoso relacionado à idade com a repressão de uma proteína chave associada à longevidade. Esses achados aumentam a compreensão dos mecanismos que levam à deterioração das articulações que causam osteoartrite, de acordo com os autores de um novo estudo, publicado em 10 de janeiro na Natureza Comunicações.

No estudo, os pesquisadores mostraram que o aumento do enrijecimento da matriz extracelular – uma rede de proteínas e outras moléculas que envolvem e sustentam os tecidos do corpo – levou a uma diminuição na chamada “proteína da longevidade” chamada Klotho (α-Klotho). na cartilagem do joelho causada por mudanças epigenéticas. Essa diminuição de Klotho danificou as células da cartilagem saudável chamadas condrócitos. Por outro lado, a exposição de condrócitos envelhecidos a uma matriz extracelular mais macia restaurou a cartilagem do joelho a um estado mais jovem.

Como o endurecimento da matriz extracelular é uma característica definidora do envelhecimento da cartilagem, esses achados demonstram o papel que Klotho desempenha na formação de artrose e oferece novos alvos potenciais de tratamento para restaurar a saúde da cartilagem. Os pesquisadores também observam que seus resultados podem ser aplicáveis ​​ao pedágio que os fatores epigenéticos causados ​​pelo envelhecimento assumem em outros tecidos do corpo.

“Esta pesquisa aumenta nossa compreensão mecanicista de por que a osteoartrite acontece em primeiro lugar e abre caminho para o desenvolvimento de terapias para prevenir essas mudanças. Tais terapias são importantes porque atualmente não há tratamentos modificadores da doença para osteoartrite; o melhor que podemos podemos fazer agora é minimizar a dor e a incapacidade”, disse Fabrisia Ambrosio, Ph.D., MPT, diretora inaugural do Atlantic Charter Discovery Center for Musculoskeletal Recovery do Schoen Adams Research Institute na Spaulding Rehabilitation Network e membro do corpo docente da Medicina Física e Reabilitação na Harvard Medical School. “Como o enrijecimento da matriz é uma característica dos tecidos envelhecidos em todo o corpo, prevemos que essas descobertas também possam ter implicações além do reparo da cartilagem para o campo da pesquisa do envelhecimento”.

Examinando a causa raiz do dano irreversível da cartilagem

A osteoartrite ocorre quando a cartilagem em uma articulação endurece e começa a quebrar, o que danifica o osso subjacente, resultando em dor, inchaço e sensação de rigidez. A osteoartrite é a forma mais comum de artrite, afetando aproximadamente 32,5 milhões de indivíduos apenas nos Estados Unidos – as taxas devem aumentar com o envelhecimento da população e tendências da obesidade. A osteoartrite pode interferir significativamente na capacidade de uma pessoa realizar tarefas diárias de rotina; cerca de metade dos adultos com a doença estão em idade de trabalhar, o que afeta sua capacidade de ganhar a vida.

Atualmente, não há tratamentos para reverter esse enrijecimento da cartilagem e os danos resultantes. Tratamentos como exercícios, perda de peso, fisioterapia, medicamentos, injeções e cirurgia de substituição articular visam reduzir a dor e melhorar a mobilidade. Muito permanece desconhecido sobre as causas moleculares desse dano e como tratá-lo. Essas incógnitas são especialmente pertinentes à osteoartrite do joelho, onde nenhum evento único causa danos à cartilagem e o maior fator de risco preditivo é o envelhecimento.

Cada vez mais, os pesquisadores têm procurado entender melhor o papel da epigenética, ou como as mudanças nos comportamentos e no ambiente à medida que as pessoas envelhecem alteram o funcionamento dos genes, podem afetar os tecidos e os processos de doenças em todo o corpo.

Usando tecnologia avançada de espectrometria de massa, os pesquisadores mapearam a trajetória das mudanças estruturais e proteicas em camundongos com osteoartrite do joelho ao longo de suas vidas e de acordo com o sexo. Eles então compararam suas descobertas com a compreensão atual da osteoartrite do joelho em humanos.

Os pesquisadores descobriram que Klotho estava fortemente envolvido no processo molecular que levou à osteoartrite. Este trabalho foi uma extensão de estudos anteriores mostrando que Klotho protege as mitocôndrias dentro do músculo esquelético e desempenha um papel fundamental na regeneração do músculo esquelético após lesão. À medida que as pessoas envelhecem, seus níveis de klotho diminuem, por isso é chamado de proteína da longevidade.

A nova análise revelou que quando cartilagem do joelho tecido tornou-se mais rígido, o gene que codifica para Klotho foi reprimido. Eles verificaram isso em modelos de células condrócitos jovens e velhas responsáveis ​​pela formação da cartilagem, que foram semeadas em ambientes projetados para imitar a rigidez dos tecidos jovens e velhos. Células jovens de condrócitos pareciam velhas quando colocadas em uma superfície rígida devido à perda de Klotho, mas quando os pesquisadores protegeram as células da rigidez em seu ambiente, observaram a saúde dos condrócitos.

“Esses resultados fornecem um novo paradigma convincente que será importante para o campo em termos de compreensão da conexão entre o enrijecimento do tecido relacionado à idade e o risco de osteoartrite com o envelhecimento”, disse Hirotaka Iijima, Ph.D., PT, professor assistente do Instituto para Pesquisa Avançada e Escola de Pós-Graduação em Medicina da Universidade de Nagoya.

Curiosamente, sua análise também revelou que a incidência de osteoartrite aumentou em camundongos machos com a idade, enquanto camundongos fêmeas não apresentaram início da doença e seus cartilagem o tecido foi geralmente preservado. Este achado inesperado difere da resposta observada em pessoas, onde as mulheres na pós-menopausa são significativamente mais propensas a desenvolver osteoartrite grave do joelho do que os homens. Essas descobertas justificam um estudo mais aprofundado, de acordo com os autores, e um projeto está em andamento no laboratório do Dr. Ambrosio para examinar os efeitos da menopausa na osteoartrite do joelho em nível molecular.

Pesquisas futuras visam abordar lacunas terapêuticas em condições relacionadas à idade

Com as últimas descobertas, os pesquisadores pretendem estudar se há formas de intervir no processo patológico que leva à osteoartrite, como o bloqueio da via que reprime o Klotho, mesmo diante de um ambiente rígido de matriz extracelular. Eles esperam que suas descobertas possam ser usadas para desenvolver tratamentos para osteoartrite e outras condições causadas pelo envelhecimento.

“Estamos interessados ​​em avaliar se a regulação epigenética de Klotho e outros fatores de longevidade pela matriz extracelular podem ajudar a explicar o declínio funcional dos tecidos em todo o sistema”, disse o Dr. Ambrosio.

Além dos drs. Ambrosio e Iijima, co-autores do estudo incluem Gabrielle Gilmer, BCE, Kai Wang, Ph.D., Allison C., Bean, MD, Ph.D., Yuchen He, Hang Lin, Ph.D., Wan- Yee Tang, Ph.D., Daniel Lamont, Ph.D., Chia Tai, MS, Akira Ito, Ph.D., PT, Jeffrey J Jones, Ph.D. e Christopher Evans, Ph.D.

Fornecido por Mass General Brigham