PLK1 promove a autofagia epitelial intestinal em epitélios intestinais em camundongos cecais ligados e perfurados (CLP). Camundongos CAG-PLK1 foram injetados intraperitonealmente com cloroquina (CQ; 60 mg/kg de peso corporal) ou rapamicina (Rapa; 10 mg/kg de peso corporal) 1 hora após a operação CLP; os camundongos foram então sacrificados 24 horas após CLP. A: Imagens representativas da coloração imuno-histoquímica de LC3-II e P62 no intestino em cada grupo são mostradas. B: Os níveis de marcadores de autofagia no intestino foram analisados por análise de Western blot. O gráfico mostra as densidades de banda relativas. C: A expressão do mRNA de LAMP2 em cada grupo é mostrada. Os dados são expressos como média ± DP. n = 3 experimentos independentes. ∗P The American Journal of Pathology (2022). DOI: 10.1016/j.ajpath.2022.11.008
A sepse, uma das complicações mais agudas e graves da doença na unidade de terapia intensiva, é causada por várias infecções e resulta em disfunção de órgãos com risco de vida. A barreira intestinal desempenha um papel vital no processo de sepse, e sua ruptura exacerba a sepse.
Um novo estudo em O Jornal Americano de Patologia descobriu que promover a autofagia, o processo pelo qual as células quebram e destroem proteínas danificadas ou anormais, com rapamicina, um imunossupressor, reduziu a morte celular epitelial intestinal e restaurou a função da barreira intestinal durante sepse.
O estudo também sugere que a interação entre o alvo mamífero da rapamicina (mTOR), um regulador negativo da autofagia, e a quinase tipo polo 1 (PLK1) é crucial na disfunção da barreira induzida pela sepse e pode fornecer novos insights para o tratamento da sepse.
“Apesar do aumento da compreensão da fisiopatologia da sepse e da aplicação de tratamentos clínicos avançados, a sepse continua sendo uma das principais causas de perda de saúde em todo o mundo, com uma alta carga relacionada à saúde”, disse o investigador principal Wei-Hua Lu.
“Como a função de mTOR e PLK1 na sepse permanece incerta, uma investigação mais aprofundada é necessária.”
No estudo, ratos foram submetidos à cecal ligadura e punção (CLP), uma perfuração do ceco que permite a liberação de material fecal na cavidade peritoneal, o que estabeleceu um modelo de sepse in vivo.
Em comparação com camundongos do grupo sham, os camundongos CLP apresentaram lesão grave da mucosa intestinal e aumento da permeabilidade da mucosa intestinal. Sob tratamento com rapamicina, a ativação da autofagia inibiu a apoptose dos enterócitos e restaurou a barreira intestinal rompida, sugerindo que a autofagia desempenha um papel protetor na disfunção da barreira intestinal induzida pela sepse.
Para determinar se o papel protetor do PLK depende da autofagia, camundongos modificados com o gene PLK1 (camundongos CAG-PLK1) foram submetidos a CLP. A ativação da autofagia foi observada e a apoptose foi aliviada. No entanto, esses fenômenos de melhora pioraram em camundongos tratados com cloroquina, um inibidor da autofagia, em comparação com camundongos tratados com rapamicina. Esses resultados indicam que o PLK1 protege contra a disfunção da barreira induzida pela sepse, promovendo a autofagia intestinal.
Para explorar ainda mais se PLK1 promove autofagia através da via mTOR em células epiteliais intestinais, os investigadores observaram a interação física entre PLK1 e mTOR em um modelo in vitro de células epiteliais colônicas humanas. Eles descobriram que o PLK1 também promove a autofagia celular e melhora autofagia e alta permeabilidade. Além disso, PLK1 interagiu fisicamente com mTOR e participou de crosstalk regulatório recíproco em células intestinais durante a sepse.
“A regulação recíproca do eixo PLK1-mTOR é crucial na disfunção da barreira intestinal induzida por sepse”, disse o Dr. Lu. “Essas descobertas indicam que o eixo PLK1-mTOR pode ser um alvo terapêutico promissor para o tratamento da sepse”.
Mais Informações:
Ying-Ya Cao et al, The Polo-Like Kinase 1–Mammalian Target of Rapamycin Axis Regulates Autophagy to Prevent Intestinal Barrier Disfunction during Sepsis, O Jornal Americano de Patologia (2022). DOI: 10.1016/j.ajpath.2022.11.008
Citação: Novo estudo sugere um alvo terapêutico promissor para sepse (2023, 26 de janeiro) recuperado em 26 de janeiro de 2023 em https://medicalxpress.com/news/2023-01-therapeutic-sepsis.html
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