Mutação KRAS mostrou promover a evasão tumoral da vigilância imune inata no câncer de pulmão

KRAS é um dos oncogenes mais freqüentemente ativados em cânceres humanos. Embora o papel da mutação KRAS na tumorigênese e na manutenção do tumor tenha sido extensivamente estudado, a relação entre KRAS e o microambiente imune tumoral não é totalmente compreendida. Neste estudo, os pesquisadores identificaram um novo papel do KRAS na condução da evasão do tumor da vigilância imune inata.

Em amostras de pacientes com adenocarcinoma de pulmão e modelos de camundongos genéticos de câncer de pulmão controlados por Kras, o KRAS mutante ativa a expressão de CD47, um sinal antifagocítico em células cancerosas, levando à diminuição da fagocitose de células cancerígenas por macrófagos. Mecanicamente, o KRAS mutante ativa a sinalização PI3K-STAT3, que restringe a expressão do miR-34a e alivia a repressão pós-transcricional do miR-34a no CD47.

Em três coortes independentes de pacientes com câncer de pulmão, os pesquisadores mostraram que o status da mutação KRAS se correlaciona positivamente com a expressão de CD47.

Terapeuticamente, a interrupção do eixo de sinalização KRAS-CD47 com KRAS siRNA, o inibidor de KRAS (G12C) AMG 510 ou mimetizador de miR-34a suprime a expressão de CD47, aumenta a capacidade fagocítica de macrófagos e restaura a vigilância imune inata. No geral, este estudo revela uma ligação mecanística direta entre o KRAS ativo e a evasão imune inata e identifica o CD47 como um efetor principal subjacente ao microambiente tumoral imunossupressor mediado pelo KRAS.

O mérito científico deste estudo reside nos seguintes aspectos:

• Ele identifica um papel previamente insuspeitado do KRAS na evasão da vigilância imune inata. As descobertas deste estudo, complementadas com descobertas anteriores sobre o papel do KRAS na resposta imune adaptativa, indicam que o KRAS mutante está no centro da evasão imune do tumor. A inibição da sinalização KRAS pode, portanto, tornar Câncer células mais suscetíveis ao ataque imunológico tanto por células T (imunidade adaptativa) quanto por macrófagos (imunidade inata), o que pode contribuir para o efeito antitumoral geral dos inibidores de KRAS in vivo.
• Ele estabelece uma correlação positiva entre o estado da mutação KRAS e a expressão de CD47 em adenocarcinoma pulmonar pacientes. Os anticorpos anti-CD47 entraram recentemente na fase III testes clínicos ainda faltam biomarcadores preditivos de resposta terapêutica. O status da mutação KRAS pode servir como um biomarcador para seleção de pacientes para aumentar a eficácia da imunoterapia anti-CD47.
• Ele fornece evidências pré-clínicas iniciais que suportam a terapia combinada usando inibidores de KRAS e anticorpos anti-CD47. Ensaios clínicos combinando os inibidores KRAS(G12C) AMG510/MRTX849 e inibidores PD1/PD-L1 já estão em andamento. É muito provável que a combinação de inibidores de KRAS e anticorpos anti-CD47 possa fornecer benefícios sinérgicos a pacientes com cânceres causados ​​por KRAS.

O jornal é publicado no Jornal de Investigação Clínica.

Fornecido pela Escola de Ciências da Vida da Universidade de Nanjing