Estudo mostra como o câncer de fígado sequestra a maquinaria do relógio circadiano dentro das células

O tipo mais comum de câncer de fígado, o carcinoma hepatocelular (HCC), já é a terceira principal causa de mortes relacionadas ao câncer em todo o mundo – e os casos estão aumentando, tanto nos EUA quanto no mundo. Embora a quimioterapia, a cirurgia e os transplantes de fígado possam ajudar alguns pacientes, os tratamentos direcionados para o CHC podem salvar milhões de vidas.

Estudos recentes oferecem pistas sobre um alvo em potencial: o Relógio circadiano proteínas dentro células, que ajudam a coordenar as mudanças no funcionamento do corpo ao longo do dia. Mas a maior parte desta pesquisa sugere apenas uma ligação indireta entre a função do relógio circadiano e o HCC, por exemplo, a observação de que células coletados de pacientes com câncer de fígado ter interrompido ritmos circadianos.

Agora, um estudo liderado por pesquisadores da Keck School of Medicine da USC não apenas liga diretamente as proteínas do relógio circadiano ao câncer de fígado, mas também mostra precisamente como células cancerosas sequestrar a maquinaria do relógio circadiano para dividir e espalhar. A pesquisa, publicada recentemente na revista Anais da Academia Nacional de Ciênciastambém descobriu que inibir as principais proteínas do relógio pode impedir que as células cancerígenas se multipliquem.

“Estudos anteriores não nos deram um controle real sobre como poderíamos usar um tratamento específico para atingir processos dentro das células cancerígenas do fígado. Neste artigo, estamos dando os primeiros passos nessa direção”, disse o autor sênior do estudo, Steve A. Kay, Ph.D., professor universitário e reitor de neurologia, engenharia biomédica e biologia computacional quantitativa na Keck School of Medicine da USC e diretor do USC Michelson Center for Convergent Bioscience.

A pesquisa é uma colaboração entre especialistas em biologia celular e médicos do USC Norris Comprehensive Cancer Center, conhecido por sua liderança em testes clínicos para vários tipos de câncer, incluindo HCC.

“Estamos muito entusiasmados por encontrar uma estratégia de tratamento nova e inovadora que pode melhorar os resultados para pacientes com câncer de fígado”, disse Heinz-Josef Lenz, MD, professor de medicina e medicina preventiva, diretor associado da pesquisa Clinica e co-líder do Programa de Câncer Gastrointestinal da USC Norris. “Ao mirar no relógio circadiano, não estamos apenas mirando células tumorais mas também a área ao redor do tumor, que pode ajudar a aumentar a eficácia de outros tratamentos direcionados.”

Interrompendo o ciclo celular

Para elucidar o papel das proteínas do relógio circadiano no HCC, Kay, Lenz e seus colegas conduziram uma série de experimentos, usando uma combinação de cultura celular, análise genômica e modelos animais.

Primeiro, os pesquisadores mostraram que duas proteínas-chave do relógio, conhecidas como CLOCK e BMAL1, são críticas para a replicação de células de câncer de fígado em cultura de células. Quando CLOCK e BMAL1 são suprimidos, o processo de replicação das células cancerígenas é interrompido, causando a morte celular ou apoptose. O desencadeamento da apoptose, durante o qual uma célula para de se dividir e depois se autodestrói, é o objetivo de muitos tratamentos modernos contra o câncer.

Em seguida, a equipe utilizou seu baú de ferramentas de amostras genômicas, construídas ao longo de anos de pesquisa sobre as proteínas do relógio circadiano no corpo, para entender melhor o papel do CLOCK e do BMAL1. Entre outras descobertas, eles mostraram que a eliminação das proteínas do relógio reduziu os níveis da enzima Wee1 e aumentou os níveis do inibidor da enzima P21.

“Isso é exatamente o que você quer, porque quando se trata de proliferação de células cancerígenas, P21 é um freio e Wee1 é um acelerador”, disse Kay, que também co-dirige o USC Norris Center for Cancer Drug Development.

Finalmente, os pesquisadores testaram suas descobertas na Vivo. Camundongos injetados com células de câncer de fígado humano não modificadas desenvolveram grandes tumores, mas aqueles injetados com células modificadas para suprimir CLOCK e BMAL1 mostraram pouco ou nenhum crescimento do tumor.

Desenvolvimento de terapias direcionadas

Compreender como as células cancerígenas sequestram as proteínas do relógio circadiano é um grande passo para impedir a propagação do câncer de fígado, mas os pesquisadores têm mais perguntas a responder. Por exemplo, Kay e sua equipe esperam explorar a relação entre as proteínas do relógio circadiano, Wee1, e o gene P53. O gene ajuda a prevenir o crescimento de tumores no corpo, e as mutações no P53 têm sido associadas a um risco aumentado de vários tipos de câncer.

“Realmente precisamos entender essa relação para identificar melhor quais pacientes podem se beneficiar mais de uma terapia direcionada contra CLOCK e BMAL1”, disse Kay.

Ele e sua equipe também esperam começar a testar drogas experimentais que podem atingir CLOCK e BMAL1 em ​​pacientes com câncer de fígado. O trabalho faz parte de um corpo maior de pesquisa que analisa as proteínas do relógio circadiano em vários tipos de câncer, incluindo glioblastoma, leucemia e colorretal. Câncer.

Além de Kay e Lenz, os outros autores do estudo são Meng Qu e Alexander Vu, do Departamento de Neurologia da Keck School of Medicine da USC; Raymond Wu e Hidekazu Tsukamoto do Departamento de Patologia, Keck School of Medicine da USC; Guoxin Zhang e Jeremy N. Rich do Departamento de Neurologia da Universidade de Pittsburgh; Han Qu e Zhenyu Jia do Departamento de Botânica e Ciências Vegetais, Universidade da Califórnia, Riverside; e Wendong Huang do Arthur Riggs Diabetes and Metabolism Research Institute, City of Hope National Medical Center.