Estudo mostra como nossos cérebros podem se transformar em combatentes de doenças mais inteligentes

Combater a doença de Alzheimer e outras doenças neurodegenerativas, inserindo novas células imunológicas saudáveis ​​no cérebro, deu um salto em direção à realidade. Neurocientistas da Universidade da Califórnia, Irvine e da Universidade da Pensilvânia encontraram uma maneira de frustrar com segurança a resistência do cérebro a eles, superando um obstáculo fundamental na busca.

A descoberta deles sobre o células cerebrais chamado micróglia anuncia uma miríade de possibilidades para tratar e até mesmo prevenir distúrbios neurodegenerativos. O papel da equipe aparece no Jornal de Medicina Experimental.

Quando as micróglias estão saudáveis, elas servem como combatentes de doenças residentes na linha de frente do sistema nervoso central. “No entanto, há evidências contundentes de que eles podem se tornar disfuncionais em muitas condições neurológicas”, disse Mathew Blurton-Jones, professor de neurobiologia e comportamento da UCI e co-autor principal do estudo. “Até recentemente, os cientistas estavam olhando principalmente para os mecanismos que impulsionam a disfunção microglial e tentando encontrar drogas para mudar sua atividade. Mas com este estudo, encontramos uma maneira de potencialmente aproveitar a própria microglia para tratar essas doenças”.

Frederick “Chris” Bennett, professor assistente de psiquiatria na Penn e co-autor principal, acrescentou: “Há um obstáculo porque, uma vez que nossa própria micróglia se desenvolve no local onde deveria estar em nossos cérebros, eles não desistem. esse espaço. Eles bloqueiam a capacidade de fornecer novas células que tomariam seu lugar. Se você deseja inserir a micróglia doadora, precisa esgotar a micróglia do hospedeiro para abrir espaço.

Bennett e seu laboratório fizeram parceria com Blurton-Jones e seu laboratório no projeto.

Para sua sobrevivência, a microglia depende da sinalização de uma proteína em sua superfície chamada CSF1R. Descobriu-se que o medicamento contra o câncer, aprovado pela FDA, pexidartinib, bloqueia essa sinalização, matando-os. Este processo parece oferecer uma maneira de liberar espaço no cérebro para inserir microglia doadora saudável. No entanto, há um dilema – a menos que o pexidartinib seja interrompido antes da adição da micróglia doadora, ele também os eliminará. Mas uma vez que a droga é encerrada, a micróglia do hospedeiro se regenera rápido demais para ser efetivamente inserida nas células doadoras.

Esse dilema desafiou os esforços para tratar pessoas com certas condições neurológicas raras e graves. Uma delas é a doença de Krabbe, na qual as células do corpo não conseguem digerir certas gorduras que são altamente abundantes no cérebro. Atualmente, os médicos utilizam Transplante de medula óssea e quimioterapia para tentar introduzir novas células imunológicas semelhantes à microglia no cérebro. Mas essa abordagem pode ser tóxica e deve ser realizada antes que os sintomas de Krabbe se manifestem.

“Nossa equipe acreditava que, se conseguíssemos superar a resistência do cérebro em aceitar novas micróglias, poderíamos transplantá-las com sucesso para pacientes usando um processo mais seguro e eficaz para atingir um grande número de doenças”, disse a coautora Sonia Lombroso, um Penn Ph.D. estudante e membro do Bennett Lab. “Decidimos investigar se poderíamos tornar a microglia doadora resistente à droga que elimina suas contrapartes hospedeiras”.

Os pesquisadores usaram a tecnologia de edição de genes CRISPR para criar uma mutação de aminoácido, conhecida como G795A, que eles introduziram na microglia doadora produzida a partir de células-tronco humanas ou de uma linhagem de células microgliais de camundongos. Em seguida, eles injetaram a micróglia doadora em modelos de roedores humanizados enquanto administravam pexidartinib, com resultados empolgantes.

“Descobrimos que esta pequena mutação fez com que a micróglia doadora resistisse à droga e prosperasse, enquanto a micróglia hospedeira continuava a morrer”, disse o co-primeiro autor Jean Paul Chadarevian, Ph.D. da UCI. estudante que é membro do Blurton-Jones Lab. “Esta descoberta pode levar a muitas opções para o desenvolvimento de novos tratamentos baseados na microglia. O pexidartinib já está aprovado para uso clínico e parece ser relativamente bem tolerado pelos pacientes.”

As abordagens podem variar de combater doenças, substituindo micróglias disfuncionais por saudáveis, até projetar micróglias que possam reconhecer ameaças iminentes e atacá-las com proteínas terapêuticas antes que causem danos.

A equipe da UCI-Penn acredita que os tratamentos baseados nesse tipo de método microglial podem ser desenvolvidos dentro de uma década. Suas próximas investigações incluem estudar em modelos de roedores como usar a abordagem para atacar as placas cerebrais associadas ao mal de Alzheimer e combater o Krabbe e outras doenças semelhantes.