Estudo identifica uma nova causa de distúrbios do desenvolvimento cerebral na síndrome de Williams

Um novo estudo das universidades de Tel Aviv e Hebraica descobriu que processos anormais levam à interrupção na expressão de genes essenciais para o desenvolvimento do cérebro em pessoas que sofrem da síndrome de Williams – uma rara síndrome genética multissistêmica que causa distúrbios no desenvolvimento do cérebro. De acordo com os pesquisadores, “nossas descobertas podem contribuir para o desenvolvimento futuro de tratamentos direcionados que permitirão a expressão normal dos genes afetados que identificamos na pesquisa”.

A pesquisa foi liderada pelo Dr. Boaz Barak, da Escola de Ciências Psicológicas e da Escola Sagol de Neurociência da Universidade de Tel Aviv, e pelo Dr. Asaf Marco, da Faculdade de Agricultura, Alimentação e Meio Ambiente da Universidade Hebraica. Também participaram da pesquisa o Dr. Sari Trangle, o Sr. Gilad Levy e a Sra. Ela Bar do laboratório do Dr. Barak, e o Dr. Tali Rosenberg e a Sra. Hadar Parnas do laboratório do Dr. Marco. Os resultados da pesquisa foram publicados em Psiquiatria Molecular.

Dr. Barak diz: “A síndrome de Williams é uma síndrome genética multissistêmica rara que inclui distúrbios na Desenvolvimento do cérebro que levam a interações sociais intensas, retardo mental e outras características. Pesquisas anteriores revelaram que 25 genes estão ausentes do DNA no cromossomo número sete de pessoas com síndrome de Williams, e o estudo da síndrome até o momento se concentrou principalmente nesses genes ausentes e em suas funções”.

“Queríamos examinar se a síndrome também é caracterizada por defeitos nos genomas contidos em células cerebrais que impedem a expressão adequada de genes essenciais. Especificamente, perguntamos: é possível que certos genes não sejam expressos adequadamente no cérebro de pessoas com síndrome de Williams devido ao fenômeno da metilação – quando uma molécula conhecida como grupo metil está localizado em um determinado gene que está presente no genoma, impedindo-o de se expressar adequadamente?”

Para ilustrar o fenômeno, o Dr. Barak tomou como exemplo um livro de instruções em que algumas de suas páginas foram arrancadas (em paralelo aos genes ausentes) e, como resultado da falta dessas páginas, quem seguisse as instruções faria erros. Da mesma forma, esconder algumas das letras nas páginas deixadas no livro com um marcador preto resultaria na corrupção das instruções, assim como a metilação em um gene existente interrompe sua expressão.

Os pesquisadores enfatizam que a metilação é, em muitos casos, um mecanismo normal nas células do corpo, pois seu papel é impedir a expressão de certos genes quando apropriado. No entanto, quando há interrupções na aplicação correta da metilação, a expressão anormal dos genes pode levar a prejuízos na função celular e, posteriormente, a danos em vários órgãos, incluindo danos aos órgãos normais. cérebro desenvolvimento, como encontrado no presente estudo.

Como parte do estudo, os pesquisadores examinaram tecidos cerebrais humanos retirados de adultos com e sem síndrome de Williams que morreram de causas não relacionadas à síndrome e doaram seus cérebros para a ciência.

Dr. Barak explica: “Focamos em amostras do lobo frontal, a área do cérebro que é responsável por funções cerebrais como cognição e tomada de decisão. Em um estudo anterior, localizamos nesta área danos às características do células nervosas e as células que suportam a atividade das células nervosas em pessoas com síndrome de Williams.”

“Neste estudo, examinamos todos os genes em todas as células do lóbulo frontal para determinar se existem genes em pessoas com síndrome de Williams que passaram por processos anormais de metilação, ou seja, aumento ou diminuição do silenciamento do gene em comparação com um cérebro com desenvolvimento típico.”

Os pesquisadores descobriram que, de fato, em pessoas com síndrome de Williams, existe metilação anormal nessa área do cérebro, resultando na interrupção da expressão normal de muitos genes relacionados ao desenvolvimento normal das funções neurais do cérebro, como a regulação do comportamento social (pessoas com síndrome de Williams são conhecidos por serem excessivamente amigáveis), cognição, plasticidade do cérebro e sobrevivência celular.

Dr. Marco diz: “Nós descobrimos informações significativas sobre a expressão defeituosa de genes em pessoas com síndrome de Williams, embora esses genes estejam totalmente presentes no genoma das células cerebrais – até agora não se sabia que esses genes regulados de forma anormal são envolvidos na síndrome. Além disso, uma de nossas principais descobertas é que as interrupções na metilação não precisam aparecer perto do gene cuja função está prejudicada e, às vezes, as interrupções estão localizadas a uma grande distância dele”.

“Esta informação é crítica porque nos permite entender melhor a organização espacial do DNA e seu efeito no controle do gene. Além disso, como conhecemos enzimas que são capazes de remover ou adicionar moléculas de metila, o próximo desafio será direcionar com precisão essas enzimas aos locais interrompidos identificados em nossa pesquisa, com o objetivo de permitir que os genes sejam expressos adequadamente.”

O Dr. Barak conclui: “Nossa pesquisa revelou novos fatores relacionados às deficiências que caracterizam a síndrome de Williams. Em vez de focar nos efeitos do gene ausente, como tem sido feito até agora, lançamos luz sobre muitos outros genes que se expressam de forma defeituosa. Com base em nossas descobertas, será possível concentrar esforços futuros no desenvolvimento de tratamentos direcionados que atingirão os locais interrompidos que identificamos no estudo para ‘corrigir’ as expressões defeituosas”.