Anticorpos duráveis ​​SARS-CoV-2 se ligam a dois alvos virais ao mesmo tempo

Um novo estudo liderado por cientistas do La Jolla Institute for Immunology (LJI) mostra como os anticorpos ideais contra o SARS-CoV-2 atingem suas marcas.

Isso mesmo: marcas. Em vez de direcionar um único local de ligação na proteína SARS-CoV-2 Spike, esses anticorpos poderosos se ligam a dois desses locais ao mesmo tempo. Por meio dessa ligação “bivalente”, os anticorpos podem bloquear as principais estruturas virais na posição, impedindo que o vírus infecte as células hospedeiras.

As novas descobertas, publicadas na Relatórios de Células, sugerem que os anticorpos bivalentes mantêm a eficácia contra as variantes iniciais de SARS-CoV-2 e várias variantes posteriores de ômicron. Agora, os cientistas estão analisando como podemos aproveitar seu poder em novas terapias de anticorpos e vacinas COVID-19 ainda mais eficazes.

“Os anticorpos ideais existem”, diz Kathryn Hastie, Ph.D., instrutora da LJI e diretora do Antibody Discovery Center da LJI. Hastie liderou o novo estudo ao lado da pesquisadora de pós-doutorado da LJI, Heather Callaway, Ph.D., Sharon Schendel, Ph.D., e da presidente e CEO da LJI, Erica Ollmann Saphire, Ph.D. “Agora a questão é: como os impulsionamos preferencialmente?”

A nova pesquisa foi possível graças ao Consórcio de Imunoterapia de Coronavírus (CoVIC), um esforço global com Saphire como Diretor e Schendel como Gerente de Programa.

Anticorpos vs. omicron

As vacinas COVID-19 atuais são projetadas para ensinar o corpo a reconhecer a proteína SARS-CoV-2 Spike. O Spike é importante porque reconhece e se liga às células hospedeiras por meio de uma região chamada domínio de ligação ao receptor (RBD). Cada pico tem três cópias do RBD. Um anticorpo que pode se ligar a um alvo (chamado epítopo) no RBD tem a chance de bloquear esse mecanismo e interromper a infecção.

O problema é que o SARS-CoV-2 continua em mutação e muitos anticorpos outrora poderosos não conseguem reconhecer seus alvos habituais nos RBDs. Construir vacinas e terapias que resistirão a variações futuras depende de descobrir o que os anticorpos sobreviventes têm em comum.

Callaway e Hastie analisaram quase 400 anticorpos enviados por cientistas de todo o mundo para o CoVIC, com sede em LJI. Eles reduziram esse enorme pool e encontraram 66 anticorpos potentes que poderiam neutralizar a linhagem ômicron BA.1 e sublinhagens iniciais, como BA.1.1 e BA.2. Quando testaram anticorpos contra as linhagens ômicron BA.4/5, apenas sete anticorpos tinham poder neutralizante.

A questão era que esses anticorpos sobreviventes visavam o mesmo ponto que outros anticorpos que não resistiram às mutações no omicron. Era hora de ver como esse grupo único de anticorpos neutralizantes estava realizando o trabalho. Callaway usou um técnica de imagem chamado crio-microscópio eletrônico e análise bioquímica para ver exatamente como esses anticorpos se ligam às moléculas no RBD.

“Ficou claro que havia um padrão”, diz Callaway. “Os anticorpos bem-sucedidos superam a perda de afinidade pelo ômicron ligando simultaneamente dois RBDs no Spike.”

Os melhores anticorpos neutralizantes seguraram com as duas mãos. Eles não prenderam seus alvos, um de cada vez, especialmente com força, mas ao travar dois RBDs adjacentes ao mesmo tempo, até mesmo o omicron teve dificuldade em escapar. A ligação bivalente igualou a sobrevivência do anticorpo contra as variantes mais recentes.

Um olhar mais atento aos anticorpos bivalentes

A estrutura básica de um anticorpo se assemelha à letra Y. Os dois braços no topo do Y são chamados de regiões de ligação ao antígeno do fragmento (Fabs). Os dois Fabs em cada anticorpo têm a mesma estrutura molecular e os Fabs funcionam como chaves procurando uma fechadura (um epítopo).

Os cientistas que realizam análises estruturais de como os anticorpos se ligam às proteínas geralmente usam apenas a região Fab, e as imagens nos livros didáticos se concentram em como os Fabs únicos se ligam a locais únicos. O novo estudo sugere que esse foco anterior pode levar a impressões erradas.

Em vez disso, a equipe do LJI mostrou a importância de obter imagens do anticorpo completo e intacto como ele existe na natureza, um tipo de análise possível apenas com novos e poderosos microscópios eletrônicos. Ao fazer isso, a equipe pôde distinguir o que sobreviveu do que caiu no esquecimento após o surgimento do omicron. Anticorpos que usam ambos os braços para ancorar dois RBDs ao mesmo tempo resistiram à evolução viral.

No futuro, os pesquisadores continuarão testando o pool de anticorpos CoVIC contra novas variantes do SARS-CoV-2. Esta informação é essencial para o desenvolvimento de melhores vacinas – que irão provocar imunidade que dura várias temporadas de evolução viral. O Saphire Lab também está projetando esses imunógenos que manterão ampla atividade ao longo do tempo.

O poder do CoVIC

O próprio fato de que os pesquisadores foram capazes de analisar um amplo conjunto de quase 400 anticorpos foi um grande passo para a ciência.

Como explica Saphire, o amplo escopo do painel de anticorpos CoVIC compreendendo centenas de candidatos terapêuticos contribuídos por mais de 60 grupos em ambientes corporativos e acadêmicos – combinado com comparações lado a lado usando uma variedade de técnicas – revelou o suficiente dessa rara população de anticorpos para explicar quais recursos os tornaram especiais.

“A escala do estudo permitiu que a equipe estudasse ‘sobreviventes’ omicron suficientes para encontrar regras gerais sobre o que os tornou bem-sucedidos”, diz Saphire.

“O CoVIC demonstrou que a colaboração que permite estudos em maior escala pode levar a melhores percepções”, acrescenta Schendel.

Schendel diz que ter a empresa de biotecnologia Carterra, sediada em Salt Lake City, e o laboratório da professora Georgia Tomaras, Ph.D., na Duke University, como laboratórios parceiros de referência no CoVIC foi especialmente importante para separar os diferentes anticorpos neutralizantes em ligadores de epítopos “comunidades”, com base em onde eles visam o SARS-CoV-2.

Aprender mais sobre esses anticorpos pode orientar a criação de coquetéis de anticorpos de última geração, mais resistentes às sempre emergentes variantes do SARS-CoV-2.

No futuro, será importante saber se os anticorpos promissores estão competindo entre si ou se complementando. Os pesquisadores da LJI também dizem que é fundamental observar como as novas vacinas apresentam a proteína Spike ao sistema imunológico. Quanto mais precisa for a versão do imunógeno do Spike, e quanto mais precisamente ela apresentar o arranjo e o espaçamento das partes componentes, maior a probabilidade de provocar anticorpos neutralizantes.

“Realmente precisamos pensar em preservar a dobra, a geometria e a aparência geral da proteína Spike”, diz Schendel.